缺氧诱导的MIF表达增加在心肌细胞经历慢性缺氧和缺氧复氧过程中的作用及分子机制研究

对慢性缺氧时心肌细胞代谢调节和心肌细胞复氧性损伤机制的研究是当前紫绀型先心病研究的热点。巨噬细胞移动抑制因子（MIF）能在心肌细胞能量应激时诱导激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、改善心肌细胞的代谢和能量供应；而在缺氧复氧过程中能快速诱导ERK1/2活化，促进细胞存活。结合文献和我们前期的实验结果，推测慢性缺氧时高表达的MIF，在慢性缺氧持续期，少量分泌后通过诱导激活AMPK参与心肌细胞能量代谢调节；体外循环复氧过程促使MIF大量分泌并诱导ERK1/2快速活化，减少心肌细胞凋亡。为此我们拟以H9c2心肌细胞株和基因敲除型小鼠为材料，采用RNA干扰、添加重组MIF因子和抗体中和的方法，将缺氧条件下MIF表达、AMPK和ERK1/2活化与心肌细胞存活、生长和心功能相联系并加以研究，从而为人们深刻认识紫绀型先心病病理生理学变化及代谢调节、进一步改善复杂性先心病治疗现状提供新的理论和实验依据。

本项目以紫绀型先天性心脏病为主要研究方向，以心肌慢性缺氧为研究重点，着重研究心肌细胞能量代谢调控、内质网功能平衡维持以及NF-κB转录调节在心肌慢性缺氧适应中的作用。研究在心肌细胞、小鼠和病人组织标本中进行不同层次的研究，发现心肌细胞自噬和内质网应激在心肌慢性缺氧过程中有重要作用；其中，内质网应激调节作用分支中的ATF6信号通路在心肌细胞慢性缺氧以及缺氧复氧过程中有重要的作用；另外，我们发现在慢性缺氧过程中，SOCS3活性增强，调节NF-κB活性并反向调节HIF-1的稳定性，为慢性缺氧条件下HIF-1的作用和其自身的调控机制有了更深入的认识。研究结果将会为心肌慢性缺氧适应的机制研究提供实验基础，为以慢性缺氧为主要病理生理改变的临床疾病的病理生理变化以及临床治疗提供新的治疗方向。在本项目的支持下，发表SCI论文两篇（影响因子均大于3）,培养毕业博士研究生2人，在读博士研究生2名，硕士研究生2名。