MiR-126在端粒功能障碍小鼠造血干细胞衰老中的作用

Telomere is associated with human aging and many degenerative diseases, including bone marrow failure syndromes. MicroRNAs play important roles in the process of aging and bone marrow failure disease. Recent study showed that microRNA signaling pathway was involved in maintainess and regeneration of hematopoietic stem cells ( HSC ).MicroRNA pathway in bone marrow failure induced by telomere dysfunction is still unclear. In preliminary studies,we found that miR-126 was upregulated in HSC of telomere dysfunctional mice in our miRNA-chip assay, which could closely related with the decline of the hematopoietic stem cell function. This project will determine the effect of the miR-126 deletion in HSC of telomere dysfunctional mice. Furthermore, we will determine the target genes of miR-126 in HSC. This study contributes to understanding the molecular mechanisms of miR-126 involved in aging. Results will contribute to deepen the understanding of the mechanism of aging and age-related diseases, and are helpful for the development of small molecule drugs for treatment of bone marrow failure syndromes, and to provide the experimental evidence for prevention and treatment of bone marrow failure syndromes and aging research.

端粒与人类衰老和多种退行性疾病有关，包括骨髓衰竭性疾病。microRNA参与的调控网络在衰老和骨髓衰竭性疾病过程中发挥重要的作用。最新研究表明，microRNA信号通路参与造血干细胞（HSC）的稳态维持和再生。在端粒功能障碍引起骨髓造血衰竭的过程中，microRNA调控通路的作用还不清楚。在前期研究中,我们利用microRNA芯片发现端粒功能障碍小鼠HSC中miR-126过表达，这可能是导致端粒功能障碍HSC功能下降的因素之一。本项目拟利用端粒酶和miR-126双基因敲除小鼠，研究miR-126缺失对HSC稳态维持和衰老的影响；并进一步确定miR-126在HSC中的靶基因。本研究对于阐明miR-126 参与HSC衰老的分子机制有重要的科学意义，且深化认识microRNA在衰老和衰老相关疾病中的作用。研究成果将有助于开发治疗骨髓衰竭性疾病的小分子药物，为防治骨髓衰竭性疾病和老年医学提供证据。

本项目利用端粒敲除和miR-126敲除小鼠模型，以造血干细胞为对象，探索miR-126在造血干细胞衰老中所起的作用。造血干细胞（HSC）衰老的功能调控研究一直以来都是国际生物医学与衰老领域的研究热点。HSC面对各种应激的生物学反应以及命运选择更是有着极其重要的意义和研究价值。在损伤因素的诱导下，HSC的不良调控可以引发多种血液疾病，甚至增加血液系统恶性肿瘤的发生。深入了解和阐明HSC在应激下的生物学反应可以给血液疾病的临床诊断和治疗提供新的策略。.目前，已经有报道证明了miR-126在维持基因组稳定，抑制肿瘤发生等方面发挥了极其重要的作用。但是miR-126在HSC的功能调节，特别是应激状态下的命运决定中是否也具有不可替代的生物学作用一直不甚清楚。我们利用miR-126敲除的小鼠，对其HSC在造血压力，电离辐射诱导的DNA损伤以及衰老过程中的调控机制做了深入的探索和研究。研究成果揭示了，miR-126在端粒依赖的HSC衰老和骨髓衰竭中起重要的调节作用，发现miR-126的缺失将加速HSC的衰老。miR-126的缺失对于年轻和年老状态的HSC的影响是不一样的，我们发现miR-126的缺失提高了年轻HSC的自我更新功能；而在年老状态时，miR-126的缺失将削弱HSC的功能。另外，我们还研究了端粒功能障碍下miR-10b的功能和衰老相关基因SIRT6在HSC功能维持中的作用，及其与骨髓衰竭性疾病的关联。这些分子都影响干细胞衰老和组织器官再生（Cell Stem Cell 2016 第一及共同通讯作者）。这些研究表明DNA损伤反应和干细胞代谢紊乱之间存在紧密联系，为从整体水平了解衰老的本质提供了新的视野。在理论上阐释端粒调控干细胞衰老的重要生物学基础；在技术方法上将为其它组织干细胞研究引领新的方向，提供新的分子靶点及可以借鉴的新方法新技术；在应用策略上将探索骨髓衰竭性疾病的治疗性分子靶点。基于研究成果所发表的高水平学术论文和项目研究过程中人才培养情况均超额完成了预期目标。