天然选择性雌激素受体调节剂VB-1结构修饰、构效关系与抗乳腺癌作用机制研究

Breast cancer is one of the most common malignant tumors in women .Drug research aiming at breast cancer stem cells (BCSCs) is an important way for tumor treatment and to prevent recurrence and metastasis.VB-1,a dihydroarylnaphthalene compound found in Vitex negundo L.，shows valid activity on anti-breast cancer , down-regulation of estrogen level and suppressing the breast cancer mammospheres formation preferentially. These indicate that VB-1 can restrain BCSCs self-renewal by binding to estrogen receptors. Our study on the structure modification, activity screening and the mechanism of action in response to anti-cancer of BCSCs about VB-1 will afford structure-activity relationship and candidate drugs targeted on BCSCs and new ideas for the anti-breast cancer research.

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，针对乳腺癌干细胞（BCSCs）的药物研究是肿瘤治疗、避免复发及转移重要途径。我们从中药黄荆子中发现的二氢芳基萘类化合物VB-1具有良好的抗乳腺癌和下调雌激素水平活性，并能优先抑制乳腺癌肿瘤球的形成（即抑制BCSCs），提示VB-1作为选择性雌激素受体调节剂，通过与雌激素受体结合进而抑制BCSCs的自我更新能力而发挥抗肿瘤作用。因此本项目拟对化合物VB-1进行结构修饰、构效关系及针对BCSCs抗肿瘤作用机制进行研究，可望探明芳基萘类SERMs的构效关系、ER与BCSCs自我更新关键因子Oct4相互作用关系并发现疗效更好的抗乳腺癌化合物，为抗乳腺癌研究提供新思路。

由于肿瘤发病率高，致死率高，且易复发，治疗手段有限，而成为科研界和医药界的研究热点。小分子药物在开发以及生产成本、长期使用的安全性等方面具有优势，并且通过对小分子作用靶点和作用机制的鉴定，可以揭示肿瘤发病新的机理以及干预靶点和通路。黄荆子是一直沿用至今的天然药材，具有抗肿瘤、抗炎、抑菌、抑制感染等多种功能，其中的主要活性成分VB-1已被报道证实具有通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复表型的作用。本课题包括三个关键目标：（1）以VB-1为先导化合物继续寻找并明确抑制或杀灭肿瘤新的、特异性的靶向候选先导化合物。（2）阐明目标1中筛选得到的候选化合物对肿瘤细胞DNA损伤修复通路的影响（细胞增殖、细胞成球、细胞周期等）。（3）研究发现先导化合物的直接靶标并阐明候选化合物肿瘤细胞的分子作用机制。本课题以VB-1位先导化合物，合成了54个化合物，并筛选出一个在体内小鼠移植瘤实验中表现出了非常好的效果的化合物VB-6。机理上，质谱和pull down 实验证明VB-6 和UNC45A结合，本项目围绕VB-6可能 通过靶向UNC45A 干预肿瘤细胞DNA损伤修复功能信号通道，探索VB-6 通过直接靶向UNC45A抑制肿瘤细胞的新的分子机理，本课题对阐明小分子化合物抗肿瘤的分子机制及新药研发有重要意义。