载药超高分子量聚乙烯的摩擦控释机理研究

针对磨屑导致人工关节无菌性松动的临床问题，增加材料的耐磨性，减小磨屑的产生和降低其危害是一条有效途径，利用药物阻断磨屑刺激环节，为抑制无菌性松动提供了新途径。本申请前期研究了载药超高分子量聚乙烯的制备及其在干摩擦下的摩擦学性能。但药物释放行为将决定其体内生物效应，由于摩擦伴随着整个使用过程，因此本申请提出摩擦控释药物研究，研究不同的摩擦学因素，如载荷、位移幅值、频率和时间对载药超高分子量聚乙烯磨屑形成和特征，药物释放行为及所引发生物效应的影响规律；探索摩擦学因素对药物控释的作用机理；揭示药物控释的关键摩擦学因素；利用人工关节的正常摩擦，实现匹配地控释药物，预防和抑制无菌性松动。本申请的研究，不仅可探索摩擦控释药物作用规律及机理，丰富和发展生物摩擦学理论，而且为研发具有我国自主知识产权的可抑制人工关节无菌性松动的新技术，提高我国人工关节的市场竞争力，改善广大患者的生活质量起到重要作用。

超高分子量聚乙烯(UHMWPE)已成功地被应用于临床人工关节置换50余年，但由于磨损磨屑导致的骨溶解和假体松动大大局限了人工关节的寿命。为了降低UHMWPE磨损磨屑诱导的骨溶解，常采用优化人工关节的摩擦副、优化人工关节的设计、采用辐照高交联的UHMWPE等措施提高其寿命，但随着患者活动度及年轻患者数量的增加，对人工关节的寿命提出了更高的要求。本研究提出在人工关节组件材料中最薄弱，即在UHMWPE中加入具有抑制骨溶解的药物-阿仑膦酸钠(ALN)，希望通过药物抑制磨屑对细胞的刺激作用。本项目优化了UHMWPE-ALN的制备工艺，研究UHMWPE-ALN的摩擦学性能及体外药物释放，尤其是摩擦对药物释放的影响，研究UHMWPE-ALN磨屑对细胞的影响。结果表明，当ALN浓度低于0.5wt.%时，在同种润滑条件及相同载荷下，UHMWPE-ALN 0.25、0.5 wt.%的力学性能、抗划伤能力、摩擦系数、磨痕体积及微观形貌与UHMWPE没有显著性差异，而UHMWPE-ALN 1.0 wt.%的力学性能、抗划伤能力、摩擦系数与磨痕体积等有显著增加，主要原因是ALN在UHMWPE中的团聚；通过添加表面活性剂和超声分散可提高ALN在UHMWPE中分散，提高其力学和耐磨性能；UHMWPE-ALN磨屑体外药物释放可分为突释、快速释放和缓慢释放三个阶段，突释阶段主要受磨屑粒径的影响，快速释放阶段主要受载药浓度的影响，缓慢释放阶段释磨屑粒径和载药量对药物释放影响相似，仍有一部分ALN包裹于UHMWPE磨屑的内部需要较长时间才能被释放，同时UHMWPE氧化伴随着药物释放过程；伴随摩擦，UHMWPE-ALN体外药物释放明显高于未摩擦试样，主要包括缓慢增加释放和快速释放两个阶段，药物释放在摩擦后阶段会明显加快，因此在预测UHMWPE-ALN体内药物释放时需要考虑摩擦促进ALN释放的作用；磨屑与巨噬细胞、成骨细胞共培养结果显示，ALN抑制巨噬细胞的增殖，促进成骨细胞的增殖及碱性磷酸酶活性，且三者呈剂量依赖型(10-6～3×10-6 mol•L-1)，UHMWPE或UHMWPE-ALN磨屑刺激巨噬细胞TNF-α的分泌，但ALN可降低该刺激作用。研究显示，制备较低药物浓度或通过表面活性剂可制备载药UHMWPE，其力学性能和耐磨性能可满足人工关节的应用，该研究为解决临床人工关节松动提供了一条新途径。