肝素酶过表达与脓毒症血管内皮功能不全的相关性研究

Sepsis will cause endothelium dysfunction and lead to activation of the coagulation cascades and subsequent inflammatory response , such as fluid leakage and vasoparesis, and then may cause septic shock and Multiple Organ Dysfunction Syndrom(MODS). Endothelium injury plays a major role in the occurrence and development of sepsis. More and more researchers have taken endothelium as a theraputic target for sepsis. But the involving mechanism about endothelium dysfunction is still not clear..The vascular endothelium is coated with negatively charged proteoglycan of heparan sulphate(HS) glycosaminoglycan (GAG) chains . The deterioration of the endothelial glycocalix is one of the earliest steps within this scenario that triggers the loss of endothelial barrier function. And it will cause edema, apoptosis,and detachment in endothelial cells and aggravate sepsis, lead to septic shock and MODS. .Several investigations have indicated that the concentration of several circulating endothelium injury markers as GAGs, HS ,and syndecan-1 will increase during sepsis , and the increasement is relevant with the severity and mortality of sepsis.Heparanase breaks down heparan sulphate glycosaminoglycan chains . High glucose and low oxygen both can increase the expression of heparanase in endothelial cells.To explore the relationship between endothelial heparanase amounts and the severity of endothelium deterioration , and to investigate the influence of heparanase inhibitor (heparin and PI-88) on the endothelium barrier during sepsis are of major importance for us to find out the probable mechanism and the possible theraputic target involving in endothelium dysfunction.

脓毒症时血管内皮损伤引发凝血级联激活、液体渗漏、循环机能障碍，继而发生脓毒性休克、多器官功能衰竭，在脓毒症发生、发展中起了重要的作用，目前血管内皮已成为脓毒症的治疗靶点，但脓毒症时血管内皮损伤的确切机制尚不清楚。.血管内皮表面为糖萼层,由带高度负电荷的含糖胺聚糖（GAGs）侧链的蛋白聚糖组成。脓毒症时糖萼层损伤是内皮屏障破坏的第一步，继而发生内皮细胞水肿、凋亡及脱落，加速脓毒症进展。.研究表明脓毒症时血管内皮损伤标志物GAGs、硫酸肝素、syndecan-1等蛋白聚糖水解产物升高并与脓毒症死亡率密切相关，而内皮表面GAGs侧链的水解由肝素酶（HPA）介导，高糖、低氧等因素均可使血管内皮HPA表达增加，探究脓毒症时内皮屏障破坏与内皮HPA含量之间的关系，并观察使用其抑制剂肝素、PI-88等抑制HPA表达后对内皮功能的影响，初步探讨脓毒症时内皮损伤的机制并寻找可能的治疗靶点具有重要的研究价值。

脓毒症时血管内皮损伤引发凝血级联激活、液体渗漏、循环机能障碍，继而发生脓毒性休克、多器官功能衰竭，在脓毒症发生、发展中起重要作用。内皮为脓毒症治疗靶点，但脓毒症时内皮损伤的确切机制尚不清楚。脓毒症时糖萼层损伤是内皮屏障破坏的第一步，继而发生内皮细胞水肿、凋亡及脱落，加速脓毒症进展。研究表明脓毒症时血管内皮损伤标志物syndecan-1 等蛋白聚糖水解产物升高并与脓毒症死亡率密切相关，而内皮表面 GAGs 侧链的水解由肝素酶（HPA）介导， 高糖、低氧等因素均可使血管内皮 HPA 表达增加，探究脓毒症时内皮屏障破坏与内皮 HPA 含量之间的关系，并观察使用抑制剂抑制 HPA表达后对内皮功能的影响，初步探讨脓毒症时内皮损伤的机制并寻找可能的治疗靶点具有重要的研究价值；临床上发生脓毒症时常伴有血管麻痹及血管低反应性，自主神经调节可能影响脓毒症进展及转归，目前还鲜有以自主神经调节为靶点实现脓毒症时内皮保护的研究：通过调节脓毒症时机体HRV，增加迷走神经张力，抑制或预防交感神经激活引起内皮损伤，进而抑制随后的炎症及凝血级联，改善脓毒症的预后，降低其并发症及死亡率，可能为脓毒症发现新的治疗切入点及途径。.我们已完成的研究发现脓毒症大鼠血管内皮糖萼标志物血浆浓度显著升高，提示糖萼及内皮细胞均遭到了严重破坏，随炎症程度加重其破坏程度增加；LPS所致内毒素血症大鼠肺组织HPA基因表达上调，抑制HPA过表达可显著减轻脓毒症时的糖萼破坏及内皮损伤。我们所开展的“麻醉相关不同状态下机体对常用升压药物反应性的临床研究”中，通过在不同麻醉方式、不同全麻用药、不同手术体位等多种可改变机体自主神经张力的情况下观察机体对常用升压药物升压效果及血流动力学的影响发现：在GA、合用ɑ2- AR激动剂、俯卧位等副交感张力升高的状态下，血管升压反应增强，升压幅度增高，有效升压持续时间延长，支持自主神经调节改善血管反应性的可行性。故我们又实施了通过调节脓毒症时自主神经张力，观察不同自主神经张力/HRV水平下，血管内皮细胞形态、功能变化及对血管内皮糖萼层影响的后续研究，旨在探索通过自主神经调节改善脓毒症内皮功能不全、血管低反应性的可行性，明确自主神经调节在脓毒症内皮损伤中的作用，进而寻找效果更确切、可行性高、副作用更轻微的以自主神经张力调节为切入点的内皮保护策略,或有可能改变脓毒症的疾病进程，改善预后。