抗菌药物联合治疗关闭MRSA耐药突变选择窗体内外研究

耐药突变选择窗（MSW）理论认为，单一抗菌药物浓度达到防突变浓度（MPC）时，细菌必须发生两次以上的耐药突变才能富集扩增。但由于药物安全性问题，临床治疗无法保证用药剂量在MPC之上，而若通过不同机制的抗菌药物联合治疗，细菌必须通过一步变异同时获得对两个药物的耐药，这在临床实际中很难出现。因而此理论可能是遏制抗菌药物耐药的理想方法。目前我国MRSA耐药现象日趋严重，我们推测万古霉素的联合治疗能关闭或缩小MRSA的MSW，从而有效治疗MRSA和预防其耐药突变体的发生。为此，拟采用从体外到体内的研究思路，首先在体外测定万古霉素的不同联合治疗方案对MRSA的MSW的影响，根据统计学正交设计原理从中筛选出最佳治疗方案，将其应用到兔败血症模型中，在国内外首次验证抗菌药物的联合治疗是否可以在动物体内缩小或关闭MRSA的MSW，并评价两种药物的药代动力学的匹配性和PK/PD参数与耐药突变体富集产生的关系。

根据耐药突变选择窗（MSW）理论，合理的联合用药策略是目前减少、避免毒副作用的前提下解决多数现有抗菌药物耐药性的必经之路。我们在体内外进行了一系列有关万古霉素单用及联合磷霉素治疗MRSA感染的MSW研究。实验证实了联合治疗可明显降低防耐药突变浓度（MPC）从而限制耐药菌的产生，从中得到的一些和耐药突变相关的重要的药代动力学参数为临床合理使用抗菌药物提供了依据。此外，在实验过程中我们也观察到一些有趣的现象，比如，万古霉素MPC测定中的“密度效应”，利福平联合万古霉素不能降低耐甲氧西林表皮葡萄球菌的MPC，磷霉素耐药突变体在体内难以富集等。这些现象的发现将作为MSW理论重要的补充。课题组不仅顺利完成了原计划书中的研究内容，还将得到的数据同临床实际情况联系起来，为临床预防耐药菌的产生提供有价值的信息。三年来，在本项目资助下课题组共完成论文8篇，其中包括SCI 3篇（一类一区1篇，IF:5.068）；另有两篇英文论文仍在投稿过程中。部分研究成果还被收入科研项目“临床分离细菌的菌株库建立与利用”，该项目完成后获得了2011年安徽省科学技术专业组二等奖和2011年中华医学科技奖三等奖，本课题组负责人为第二完成人。