大川芎方脑靶向转运特征研究

As we all known, the pathogenic site of migraine is brain, drugs can play the best curative function if they can act within the target organ(brain). Dachuanxiong Fang(DCXF) is a famous traditional Chinese medicine prescription which is used for treating migraine for thousands of years. The objective of this subject is to investigate the chemical compositions of DCXF that can get into the brain through acrossing the Blood-Brain-Barrier(BBB), the relationship between the concentration of these chemical compositions and active effect will also be studied. The microdialysis technology and HPLC-MS-MS will be used . Through our study, we can set up the relationship between the concentration , the half-life of these chemical compositions that can across the BBB and the duration of the pharmacological action, then we will reveal the mechanism of this prescription for treating migrain by our study. Through the investigation of the effect on the P-gp multidrug resistance gene mdrla,mdrlb mRNA , the effect on the BBB permeability and the exocytosis of P-gp of DCXF and its compatibility , we can reveal the transport characteristics in the brain and the transport mechnism and the compatibility rules of DCXF. Our study can also establish theoretical basis and experimental basis for the further development of the traditional Chinese medicine expecially the traditional Chinese medicine with the brain target characteristic.

偏头痛的发病部位在脑，药物作用于靶器官才能更加有效地发挥治疗作用。本课题在建立中枢神经递质测定方法以及证实大川芎方有效组分进入到脑组织的基础上，采用微透析技术与HPLC-MS-MS等分析技术相结合，研究能穿透血脑屏障进入靶器官的主要成分，揭示这些成分与活性作用的关系以及产生效应部位药物浓度的量变规律，建立药物浓度和半衰期以及药理作用持续时间的关系，明确治疗偏头痛作用机制；采用体外血脑屏障模型与HPLC技术，观察大川芎方配伍前后对编码P-gp的多药耐药基因mdrla、mdr1b mRNA的影响、对血脑屏障通透性的影响以及配伍前后对P-gp外排作用的影响，阐明大川芎方脑靶向转运特性，转运机理和配伍规律。为传统中药复方二次开发特别是脑靶向给药中药复方制剂研究，奠定理论基础和实验依据。

.项目背景：大川芎方是治疗偏头痛的经典方剂，该方源于金•刘完素的《宣明论方》，由川芎、天麻两味药组成，其对偏头痛的治疗效果数千年来已得到临床验证，但尚缺少系统的药效物质基础及作用机制研究。本项目即采用新思路、新方法对上述问题展开研究。由于偏头痛属中枢神经系统（CNS）疾病的一种，发病部位在脑，药物作用于靶器官才能更有效的发挥治疗作用。对该方而言，研究其复杂化学成分体系有哪些能够透过血脑屏障（BBB）进入靶器官（以脑为主的CNS）？进入靶器官的化学成分体系在脑内的动态转运、变化过程如何？其活性成分在脑内的动态变化与药理作用之间是否存有一定的规律？其入脑机制如何？等等，对于探讨该方的药效物质基础及作用机制意义重大。..主要研究内容：（1）研究大川芎方的提取、纯化工艺，富集效应组分；（2）建立大川芎方指纹图谱，研究该方的主要入脑成分，探讨入脑机制及药效物质基础；（3）研究大川芎方主要入脑成分在脑内的动态变化规律；（4）建立偏头痛实验动物模型，研究大川芎方对实验动物模型的药效作用及模型中5-HT、NO等药效指标水平的调节作用,分析主要入脑成分脑内动态变化规律与药效作用之间的关系，明确该方治疗偏头痛的物质基础及作用机制。..重要结果：（1）建立了大川芎方体内、外指纹图谱，探明该方入脑成分有两种，其中主要入脑成分为洋川芎内酯I（SI）SI；（2）明确了SI在体内（血及脑）的动态变化规律，尤其是在脑内的药动学参数；（3）证实了大川芎方能显著减少偏头痛模型动物的挠头次数，缓解偏头痛行为学症状，展现出了良好的镇痛作用,该方能显著降低偏头痛模型动物血浆和脑组织中NO的含量，升高单胺类神经递质5-HT的含量,对上述两种内源性生化因子的调节作用可能是其对偏头痛干预作用的重要环节之一。..科学意义：本项目采用新思路、新方法阐明了大川芎方的药效物质基础及作用机制。项目研究为传统中药复方二次开发特别是脑靶向给药中药复方制剂研究提供了新的研究思路和经验借鉴。.