肝脏巨噬细胞新亚群的发现及其在肝炎和肝纤维化进程中功能研究

The project aims to solve common frontier scientific issues for the immune regulatory mechanisms in hepatitis and liver fibrosis disease, particularly, the analysis of cellular and molecular immune regulatory network under physiological or pathological conditions in liver. We have been established technology platforms to find and identify the new immune cell subsets, together with imaging visualization technology in vivo through two-photon microscopy. To discover and identify the new cell subsets and their functions in hepatitis and liver fibrosis progression, we will explore the phenotypic and functional changes in liver macrophages in the mouse disease models. Of important, we devote ourselves to find the new cellular mechanism underlying the hepatitis and liver fibrosis and the new key molecules as potential drug targets.

本项目以解决影响肝炎和肝纤维化疾病进程免疫调控机制中的重大科学问题为导向，利用我实验室已建立的技术平台和免疫细胞新亚群研究的技术体系结合双光子显微镜活体成像可视化技术平台，在构建ConA诱导的小鼠肝炎模型和免疫性肝炎肝纤维化疾病模型的基础上研究和分析肝脏内巨噬细胞的表型和功能变化，发现并鉴定出与肝炎和肝纤维化进程密切相关的新细胞亚群，并深入研究其在肝脏炎性损伤、肝纤维化和去纤维化中的作用，分析该细胞亚群与肝炎和肝纤维化病程进展的关系，以及该细胞亚群具体的作用机制和分子调控网络，并从中鉴定出影响肝脏巨噬细胞表型和功能转变的关键分子和相应的药物作用靶点。

本项目以解决影响肝炎和肝纤维化疾病进程免疫调控机制中的重大科学问题为导向，利用我实验室已建立的技术平台和免疫细胞新亚群研究的技术体系，深入研究巨噬细胞在肝脏炎性损伤、肝纤维化和去纤维化中的作用，分析该细胞与肝炎和肝纤维化病程进展的关系，以及该细胞亚群具体的作用机制和分子调控网络，并从中鉴定出影响肝脏巨噬细胞活性和功能的关键分子和相应的药物作用靶点。本项目研究发现巨噬细胞在迁移过程中与血管上皮细胞表面的黏附分子E-selectin相互作用，激活了巨噬细胞酪氨酸激酶分子，进而在细胞内对II型干扰素受体亚基2进行位点选择性磷酸化，导致磷酸化后的受体亚基2与转运蛋白结合，促其从高尔基体到细胞膜的转运过程，最终在细胞膜上与另外的干扰素受体亚基1结合，组装成功能性干扰素受体，促使巨噬细胞能对外界存在的干扰素产生应答反应，发挥其抗菌作用。该研究对于阐明细胞膜受体的表达动态过程，特别是蛋白修饰在受体动态表达于细胞膜表面过程中的作用，具有重要的启示作用；对于其它细胞因子受体及免疫细胞抑制性和活化性受体的研究也具有指导意义。从细胞因子受体膜表达调控的新视角去研究天然免疫细胞能否有效应答并发挥功能，对慢性感染性疾病、肝炎和肝纤维化的免疫治疗提供了潜在的靶点与思路。