重楼皂苷基于蛋白激酶B抗乳腺癌的构效关系和作用机制研究

The incidence and mortality rates of breast cancer are the highest in female tumors. The Akt kinase plays an important role in the survival pathway of breast cancer cells, which is considered as a new target for breast cancer chemotherapeutic. It is meaningful to explore the leading compounds of anti-breast cancer drugs targeting Akt protein. In the previous work, we found saponins from Paris mairei showed potent cytotoxic activities against breast cancer cells for the first time. The activity of these compounds was influenced by the structures of both aglycones and saccharide chains. Preliminary mechanism studies have shown that these saponins are new Akt inhibitors, which could induce apoptosis by inhibition of Akt activity and downregulation of Akt phosphorylation level. However, the structure-activity relationship and mechanism of action need to be further studied. This project is based on the previous work and to build a library of natural product analogues by further isolation of saponins from genus Paris. In addition, this project will study the anti-breast cancer activity, structure-activity relationship and mechanism of action of these saponins, which will provide scientific information for the development of anti-breast cancer drugs with highly effect.

乳腺癌的发病率和死亡率均高居女性肿瘤疾病的首位。蛋白激酶B (Akt) 在乳腺癌的增殖、迁移和凋亡过程中发挥关键作用，是国内外高度关注的抗乳腺癌药物新靶标，研制开发基于蛋白激酶B的新型抗乳腺癌药物具有重要意义。我们在前期工作中，首次发现来源于毛重楼的重楼皂苷类成分具有显著的抗乳腺癌活性，并且其生物活性受苷元类型和糖链结构的双重影响。初步的作用机制研究表明，此类化合物是一种新型的Akt酶抑制剂，可通过抑制Akt酶活性和磷酸化水平诱导乳腺癌细胞凋亡。然而，活性化合物基于Akt抗乳腺癌的构效关系和作用机制尚有待深入探索。本项目拟在前期工作基础上，进一步对重楼属植物中的皂苷类成分进行分离和鉴定，评价它们对乳腺癌及Akt蛋白的抑制活性，研究活性化合物与Akt蛋白的结合位点和构效关系，探讨其对Akt通路的调控机制，为寻找和发现新型抗乳腺癌药物提供科学依据。

乳腺癌的发病率和死亡率均高居女性肿瘤疾病的首位。蛋白激酶B(Akt)在乳腺癌的增殖、迁移和凋亡过程中发挥关键作用，是国内外高度关注的抗乳腺癌药物新靶标，研制开发基于蛋白激酶B的新型抗乳腺癌药物具有重要意义。我们在前期工作中，首次发现来源于毛重楼的重楼皂苷类成分具有显著的抗乳腺癌活性，并且其生物活性受苷元类型和糖链结构的双重影响。初步的作用机制研究表明，此类化合物是一种新型的Akt 酶抑制剂。. 本项目拟在前期工作基础上，进一步对重楼属植物中的皂苷类成分进行分离和鉴定，丰富重楼皂苷的样品库。在此基础上研究重楼皂苷类化合物抑制Akt酶活性的构效关系和基于Akt酶发挥抗乳腺癌作用的机制。. 项目取得的重要进展包括：1.分离鉴定重楼皂苷类化合物24个，其中新甾体皂苷类化合物4个；2. 通过对化合物的活性筛选，总结了重楼皂苷类成分抗乳腺癌活性的构效关系，发现collettinside III活性最强；3. 作用机制研究表明：collettinside III通过抑制Akt / mTOR磷酸化而促进乳腺癌细胞的自噬和凋亡，其自噬对凋亡具有促进作用。. 本项目的实施为寻找和发现新型抗乳腺癌药物提供科学依据。