非活性脂肪族碳氢键参与的自由基不对称环化反应

This project aims to develop a cooperative catalytic system composed of copper salt and chiral phosphoric acid for radical asymmetric lactonization/etherification/amination involving unactivated aliphatic C–H bonds. Thus, a diverse array of γ-chiral butyrolactones, α-chiral tetrahydrofurans, and α-chiral tetrahydropyrroles would be highly efficiently and highly stereoselectively constructed. The reaction was proposed to proceed as follows: highly active transient alkyl radical was first produced through direct radical H-abstraction, and then was trapped by metal coordinated with nucleophiles (carboxylic acid, alcohol and amine); Subsequent C–O/N formation would deliver various chiral heterocycles. This project, if successful, would provide a practical tool for the synthesis of natural products and their derivatives, thus promoting the development and application of asymmetric radical reactions.

本项目旨在发展铜和手性磷酸协同催化的非活性脂肪族碳氢键参与的分子内自由基不对称内酯化反应，醚化反应和胺化反应，高效和高立体选择性地构建多样化的γ-手性丁内酯，α-手性四氢呋喃和α-手性四氢吡咯。反应的预期历程是通过自由基攫氢产生高活性的瞬态烷基自由基，再被与亲核试剂（羧酸，醇和胺）配位的金属捕获；接着发生C–O/N键形成，实现手性杂环化合物的构建。项目的成功实施将为天然产物及其衍生物的合成提供实用工具，促进自由基不对称反应的发展与应用。

相较于发展比较成熟的外消旋二级烷基亲电试剂参与的立体汇聚式的自由基碳(sp3)–碳交叉偶联反应，通过相应的三级亲电试剂参与的交叉偶联反应来构建全碳季碳中心的研究还未经探索。本项目首先发展了温和条件下金属铜催化的外消旋三级卤代烃与端炔的不对称自由基立体汇聚式交叉偶联反应。项目成功的关键在于借助理论计算从反应机理的角度出发对手性配体进行了合理的系统改造，设计了小位阻手性配位中心与大位阻边臂支链相结合的酰胺阴离子N,N,N-三齿手性配体，从而可以容纳大位阻的三级自由基，并且在控制立体构型的自由基球外转移步骤中对三级自由基进行有效的立体识别。该方法为快速构建碳(sp3)–碳(sp)/碳(sp2)/碳(sp3)化学键和合成具有挑战性的手性季碳分子切块提供了有效的平台。我们这个策略的发现将大大促进相关领域配体和催化剂的开发和设计，从而实现更广泛的基于简单易得原料转化的大位阻三级自由基和更多种类亲核试剂的不对称交叉偶联反应。此外，我们还成功实现了三级的α-溴代-β-内酰胺与有机硼试剂参与的自由基立体汇聚式碳(sp3)–碳(sp2)交叉偶联反应，构建了一系列结构多样化的α-手性季碳-β-内酰胺化合物。关键在于利用半稳定的N,N,N-配体和铜组合的催化体系，通过“单电子还原-转金属-成键”新的催化循环，成功实现立体拥挤的碳(sp3)–碳(sp2)不对称构建。我们这个新的催化循环的发现将引领更多立体汇聚式自由基交叉偶联反应的发展。在项目执行期内，项目负责人以第一作者身份发表1篇《自然化学》和1篇《德国应用化学》，申请1项发明专利。