基于转录组测序挖掘蒙古族PSEK家系致病基因及其发病的民族差异性研究

Progressive symmetric erythrokeratoderma (PSEK) is an autosomal dominant skin keratinizing disorder. Our previuos study failed to explore the disease-causing gene of PSEK based on the exome sequencing, and as the new generation and high-throughput sequencing, RNA sequencing (RNA-seq) has been succeed for the disease-causing gene mining in monogenic disease. miRNA which has the function of regulating the noncoding RNA expresses differenced indifferent nationalities. The symptom of PSEK has national differences between the Moggol and Han nationalities because of gene expression difference. Moggol nationality has more advantages in gene resources of orphan disease in virtue of little genetic drift. Based on Moggol genealogy, we aim to explore the disease-causing gene of Moggol PSEK via miRNA expression profile among of normal and PSEK people from Moggol and Han nationalities in virtue of RNA-seq, next to predict, analysis the gene regulated by differentially expressed miRNA and then functional identification for the above gene. The study will provide scientific evidence to realize molecular mechanisms of Moggol PSEK and the nationality differences, genetic diagnosis of PSEK.

进行性对称性红斑角化症（PSEK）是一种呈常染色体显性遗传的单基因皮肤病，主要表现为皮肤角化过程异常。课题组前期采用外显子组测序未能明确本病的致病基因，而新一代的转录组测序(RNA-Seq)技术已被国内外成功用于鉴定单基因病的致病基因。微小RNA(miRNA）作为具有调控功能的非编码RNA分子，其表达谱差异存在民族差异。蒙古族、汉族人群因不同民族导致基因表达差异进而导致PSEK发病的民族差异性。蒙古族因遗传漂变少而具有特殊疾病的基因资源价值，为此本项目拟在一个蒙古族PSEK家系前期初筛基础上，采用高通量RNA-Seq技术，筛选正常蒙古族、汉族人群miRNA差异性表达谱及PSEK皮损miRNA差异性表达谱，预测并分析差异表达miRNA的靶基因及其功能验证。本研究成果有助于了解蒙古族PSEK发病的分子机制及民族差异，为本病的基因诊断提供理论基础。

背景：进行性对称性红斑角化症（PSEK）是一种呈常染色体显性遗传的单基因皮肤病，主要表现为皮肤角化过程异常。课题组前期采用外显子测序未能明确本病的致病基因，而新一代的转录组测序(RNA-Seq)技术已被国内外成功用于鉴定单基因病的致病基因。微小RNA(miRNA）作为具有调控功能的非编码RNA分子，其表达谱差异存在民族差异。蒙古、汉族人群因不同民族导致基因表达差异进而导致PSEK发病的民族差异性，同时蒙古族因遗传漂变少而具有特殊疾病的基因资源价值。.研究内容和结果：1）在PSEK家系患者临床资料调查方面：研究蒙古族2个PSEK家系的临床发病特点，初步总结得出我国蒙古族人群PSEK患者表型特点。.2）PSEK临床病因考察及PSEK临床表型民族差异性比较方面：利用收集的2个中国蒙古族非近亲婚配的PSEK家系，结合国内外已发表的较为完整的PSEK家系系统归纳研究了PSEK伴发症状，但分子遗传机制尚不明确。.3）PSEK致病基因定位研究方面：运用全外显子测序等分子生物学技术对中国蒙古族2个PSEK家系患者进行详细临床资料调查并对基因突变进行检测，共检测到6个PSEK候选基因，最终证实TYR基因插入突变c.929_930insC（p.Arg311Lysfs＊7）为PSEK的致病性突变。.结论：研究总结得出我国蒙古族人群PSEK患者表型特点，同时完成了PSEK临床表型蒙古族汉族民族差异性比较。研究扩充了中国蒙古族PESK的遗传及临床数据库，也为进一步探索蒙古族、汉族人群PSEK发生的民族差异性提供理论依据，为患者的遗传咨询、产前诊断及基因治疗等奠定了基础。