追赶生长、肠道菌群结构变化与罹患代谢综合征风险的关系研究

肥胖和2型糖尿病严重威胁国民健康。在人类和啮齿类动物中都发现，出生体重低、生命初期出现追赶生长的个体是罹患肥胖及相关代谢综合征的高危群体，但相关机理仍不明了。近年来的研究发现，营养不当导致的肠道菌群结构失调通过诱发慢性炎症在代谢综合征的发生、发展过程中可能具有重要作用。本项目拟利用胎儿期限制能量摄入和哺乳期过度喂养相结合的方法构建追赶生长小鼠模型，在追赶生长期间和之后，跟踪动物的体重、血糖、糖耐受、血脂和炎性反应因子等生理生化指标的变化，同时动态监测肠道菌群的结构变化，通过关联分析，寻找与追赶生长导致的肥胖/胰岛素抵抗密切相关的肠道菌群结构特征，发现相关的肠道菌群分子标记物；探讨在追赶生长导致的肥胖和胰岛素抵抗中，菌群起到的作用及有关的分子机制；为最终将肠道菌群作为营养干预的靶点、治疗或改善哺乳期追赶生长导致的肥胖/胰岛素抵抗提供理论依据。

肠道菌群在饮食诱导的代谢综合征的发生发展中发挥重要的作用，并且抗生素造成的婴儿期肠道菌群失调可导致小鼠成年时脂肪过度积累，但肠道菌群与生命早期追赶生长导致的肥胖和胰岛素抵抗的关系还不清楚。本项目分别用孕期限制母鼠能量摄入和哺乳期过度喂养的方法构建低出生体重和出生后加速生长（追赶生长）小鼠模型, 利用高通量 454 焦磷酸测序技术和多变量统计分析方法相结合的方法对肠道菌群进行监测。结果显示，在幼年（4周龄）和成年（24周龄），低出生体重+追赶生长小鼠都出现了脂肪过度积累和葡萄糖不耐受；而正常出生体重+加速生长小鼠只在4周龄脂肪过度积累，且程度低于低出生体重+追赶生长小鼠，24周龄体脂含量正常，在幼年和成年均无葡萄糖不耐受现象。在4周龄，低出生体重+追赶生长小鼠肠道中更多具有保护作用的细菌（如：Lactobacillus、Blautia）数量下降、更多的促炎菌（如：Enterorhabdus、Helicobacter、TM7）数量上升，而前人研究发现的可能预防成年体脂过度积累的Allobaculum和Rikenella只在正常出生体重+加速生长小鼠肠道中数量增加。在24周龄，低出生体重+追赶生长小鼠的肠道菌群与正常小鼠无显著差异。这些结果说明低出生体重+追赶生长小鼠幼年期更加失调的肠道菌群结构可能增加了其罹患代谢综合征风险。 在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，我们发现，每天灌胃副干酪乳杆菌 CNCM I-4270、鼠李糖乳杆菌 I-3690或动物双歧杆菌乳酸亚种I-2494益生菌株都能有效地缓解肥胖和胰岛素抵抗，同时提高与疾病负相关的有益细菌，降低与疾病正相关的有害细菌，提示益生菌能够通过调整肠道菌群结构，缓解肥胖和胰岛素抵抗，有潜力成为预防追赶生长导致的代谢综合征的有效手段。 另外，我们对108名中国人的肠道关键功能细菌Feacalibacterium prausnitzii进行了利用定量PCR分析，发现F. prausnitzii的数量在女性中显著高于男性，并且只在男性中与空腹血糖正相关，提示性别可以影响细菌与宿主的互作，在研究菌群与追赶生长导致的代谢综合征的关系时，需要排除性别因素的干扰。 以上结果为深入研究肠道菌群失调在追赶生长导致的代谢综合征中的病因学作用奠定了坚实的基础，提示肠道菌群可能成为预防追赶生长导致的代谢综合征的干预靶点。