BRD4转录激活CAV-2诱导血管拟态生成促进胰腺癌增殖作用

Bromodomain containing protein 4 (BRD4) is highly expressed in various malignant phenotype, promoting tumor growth and metastasis, indicating that it plays an important role in tumor progression. However, the expression level and the effect of BRD4 on biological influence, and its potential molecular mechanism of pancreatic cancer are still unclear. Our previously research discovered that JQ1, a BRD4 inhibitor, exerted significant inhibitory efficiency against vasculogenic mimicry (VM) in pancreatic cancer by destroying the pERK signaling pathway. Based on the above results, we hypothesize that caveolin-2 (CAV-2) expression was transcriptional activated by BRD4, which induces VM formation and then promotes proliferation of pancreatic cancer. In this study, we will explore how BRD4 combined in the promoter region of CAV-2, and transcriptional activation of the expression of CAV-2, and it’s associated with VM formation, thus promoting cell proliferation. Further we confirm JQ1 have significant anti-tumor ability and provide a basis for the formulation of anti-angiogenesis treatment strategies and the discovery of new targets.

BRD4在多种癌组织中高表达，促进肿瘤的生长和转移等，提示其在肿瘤演进中起重要作用，然而其在胰腺癌中表达水平、参与何种生物学功能及潜在的分子机制尚不明确。本课题组前期发现BRD4抑制剂JQ1可以通过抑制pERK信号通路而抑制血管拟态形成而抑制胰腺癌细胞的生长。并在此基础上结合前期工作，提出科学假说：BRD4可转录激活CAV-2表达诱导VM形成而促进胰腺癌增殖作用。本课题将通过分子、细胞生物学以及模式动物研究，阐明BRD4-CAV-2信号轴在胰腺癌进展中发挥癌基因的具体分子机制，并将其与VM 形成联系在一起，拟揭示BRD4在胰腺癌进展的潜在分子机制，并进一步证实BRD4抑制剂JQ1具有一定的抗肿瘤能力，为基础临床转化提供有效线索，该项目的实施可为胰腺癌临床治疗策略的制定和挖掘新的靶点提供依据。

近年来，越来越多研究表明，表观遗传在胰腺癌的发生及演进过程中发挥着重要作用。因此，了解表观遗传在胰腺癌的作用及潜在分子机制有助于为胰腺癌的治疗和诊断提供新思路。我们在前期的基础研究中发现，溴结构域和末端外结构域（Brodomain and extra-terminal domain, BET）家族成员BRD4在胰腺癌组织中出现高表达，并在功能上促进肿瘤的生长，提示其在肿瘤演进中的重要作用。阐明BRD4在胰腺癌中潜在的分子机制，以及探索有效的靶点抑制剂是目前亟待解决的热点和难点。本项目在前期研究中，已筛选出其下游调控分子CAV-2，并进一步在分子、细胞以及模式动物水平阐明了BRD4-CAV-2信号轴促进胰腺癌细胞增殖的作用及分子机制。进一步的临床数据分析也展现了BRD4及CAV-2均在胰腺癌组织中高表达，其中BRD4和CAV-2同时高表达的患者预后最差。BRD4及CAV-2两者表达呈正相关，都可作为判定胰腺癌预后的独立因素。此外，我们阐明CAV-2可影响胰腺癌VM形成，初步探讨了CAV-2-ERK1/2-MMP信号轴促进胰腺癌VM形成的潜在分子机制。JQ1是一种 BET抑制剂，本研究也证实了JQ1在胰腺癌细胞内外可通过促进ERK1/2磷酸化水平而上调MMP2/9的表达，进而促进VM的形成。结果提示靶向抑制BRD4可抑制胰腺癌细胞VM的形成，抑制肿瘤生长，这进一步证实BRD4抑制剂JQ1具有一定的抗肿瘤能力。这一结果为抗肿瘤治疗提供了新的思路，并为基础临床转化提供了有效线索。本课题有助于阐明胰腺癌的发病机制，并为挖掘新的靶点提供了依据。