抑郁症circRNAs表达差异及其在Notch信号通路的调控机制研究

Major depressive disorder is caused by a variety of reasons, with a significant and lasting depression and cognitive dysfunction as the main clinical features of a group of mood or emotional disorders, with a high prevalence, high suicide rate, low cure rate and so on. At present, the pathogenesis of depression is not clear. Studies have shown that genetic factors play an important role in the pathogenesis of depression. The high stability and specificity of circRNA may be a biomarker or potential therapeutic target for human diseases. The results showed that circRNA could inhibit the activity of miRNA and regulate the expression of miRNA. In addition, miRNA is involved in the Notch signaling pathway and is associated with depression and antidepressant efficacy. Therefore, this study with informed consent to through animal experiments, circRNA biomarker study software analysis method and experimental study on population biological information inquiry of depression blood and brain tissue specificity, elucidate the mechanism of action of circRNA on Notch signaling pathway, and provide a theoretical basis for early diagnosis and treatment of depression.

抑郁症是由各种原因引起的，以显著而持久的情绪低落和认知功能障碍为主要临床特征的一组心境或情感障碍，具有高患病率、高自杀率、低治愈率等特点。目前抑郁症的发病机制尚不明确，研究表明遗传因素在抑郁障碍的发病中具有重要作用。circRNA的高度稳定性及表达特异性使其可能成为人类疾病的一种生物标志物或潜在治疗靶点。研究表明，circRNA可通过与miRNA结合抑制miRNA的活性并调控其表达。此外，miRNA参与Notch信号通路系统，与抑郁症及抗抑郁疗效密切相关。因此本研究在知情同意原则下，拟通过动物实验研究、人群实验研究及生物信息学软件分析等方法探究抑郁症血液及脑组织中特异性的circRNA生物标记物，并阐明circRNA对Notch信号通路的作用机制，为抑郁症的早期诊断和治疗提供理论依据。

在威胁人类身心健康的精神障碍中，抑郁症十分常见，并且其特点之一为在女性人群中的发生率往往更高。而抑郁症发病以及在女性中高发的具体生物学机制仍在探索前进阶段，既往研究普遍从心理和生理领域对抑郁症的危险因素进行探究。首先，众多研究认可了儿童期创伤影响抑郁症的能力，以及儿童期创伤对女性抑郁症影响更强烈的情况。其次，表观遗传学的兴起给抑郁症发生的研究创造了新的思路，circRNA 作为其中研究的热点内容，在抑郁症中得研究受到关注。因而本研究旨在探究女性抑郁症患者差异表达的 circRNA，同时研讨儿童期创伤是否可能在影响 circRNA 表达的基础上，影响女性抑郁症的产生或进展。分别选取31名女性抑郁症患者和31名健康女性作为抑郁组和对照组， 采集外周血作为 circRNA 的来源。问卷调查选用自编一般资料调查表、汉密尔顿抑郁量表、儿童期创伤问卷等为评估工具。而后从抑郁组和对照组 31 对样本中分别选取的 3 例个体，借助高通量测序初步筛选差异表达的 circRNA。继而在全部样本中，对筛选出的 circRNA 进行差异表达及表达趋势验证，验证方式包括统计学检验、2-ΔΔCt 法和生物信息学分析。最后以儿童期创伤为自变量，以女性抑郁患者的抑郁程度为因变量，以 circRNA 表达量为中介变量，进行中介效应分析。高通量测序的结果显示女性抑郁症患者相较健康对照组差异表达的circRNA 724个。 在以 log2FC 绝对值最高的前 7 个circRNA中，hsa_circ_0020959 在女性抑郁症患者中表现为下调，其余表现为上调。差异表达 circRNA 验证分析的结果显示，hsa_circ_0027732（t= -3.257，p<0.05）在抑郁组和对照组中显示存有差异，表达趋势为相对上调也支持高通量测序结果。并且 GO 生物学过程富集分析和 KEGG pathway 信号通路富集分析指示了数个结果，其中包含多个生物学过程或者信号通路。相关分析的结果显示，在女性抑郁症患者中，儿童期创伤、hsa_circ_0027732 表达量、抑郁程度间两两相关，且均为正相关。中介效应分析的结果显示， hsa_circ_0027732 表达量在儿童期创伤作用于女性抑郁症患者抑郁程度的过程中发挥部分中介的作用。