新型手性膦催化构建结构多样性五/六元碳环和杂环分子的合成研究

Highly functionalized five- or six-membered carbocycles and heterocycles are key structural motifs widely present in many bioactive molecules and nature products.Among the existing methods to access these structures, nuclephilic phosphine catalyzed [3+2] and [4+2] annulations of allenes are one of the most economic and efficient methods.Currently, chiral phosphine catalysts are very limited, and phosphine mediated reactions are under-explored. Based on our previous work, this project will focus on the development of cinchona alkaloid and amino acid-based novel phosphine catalysts and their applications in novel asymmetric [4+1] and [4+2] reactions.The beta'-leaving group substituted allenoates will be used as reaction substrates, and the electronic [4+1] and [4+2] reactions are expected to take place via phosphine-triggered polarity-reversal of allenoates. Our proposed one-pot reactions will provide facile access to structurely diverse five/six -membered carbocylic and heterocylic or spirocyclic structures. We are confident that this promising project will greatly advance the state of the art of modern asymmeric phosphine catalysis.

高度官能团化的五/六元碳环和杂环类化合物是一大批具有药用价值和生物活性天然产物的重要结构单元。在众多合成方法中，亲核性手性叔膦催化的联烯的[3+2]和[4+2]环加成反应可称得上最经济、高效构建此类化合物的方法之一。而手性膦催化剂的种类目前还相对较少，其应用范围还相对局限。基于申请者近几年的研究工作，本项目拟致力于发展几类基于金鸡纳生物碱和氨基酸骨架的新型手性膦催化剂，并将其应用于新型的不对称[4+1]和[4+2]环加成反应中。我们将采用beta'-位离去基团取代的2,3-联烯酸酯为反应底物，通过膦催化下联烯的极性反转，与亲核试剂发生贫电子联烯的亲电性[4+1]和[4+2]等环加成反应。从而基于同一种不对称有机催化策略，实现“一锅法”高效合成多种具有不同结构的手性五/六元碳（螺）环和氮杂或氧杂（螺）环类化合物。对于进一步拓展膦催化的不对称反应范围，具有十分重要的研究意义。

目前手性膦催化仍存在催化模式少、催化剂类型单一、反应范围较局限，并且参与反应的底物类型也相对狭窄等问题。本项目拟通过发展几类新型的手性膦催化剂，构建合成一系列含有五/六元碳（螺）环、五/六元氮或氧杂（螺）环等多种结构不同的手性化合物,实现更多不对称反应的高效手性诱导，进一步扩展手性膦催化的适用范围。.课题以新型手性膦催化剂合成为出发点，合成了大量的主要基于丙氨酸、缬氨酸、叔亮氨酸、苏氨酸为主的四种氨基酸衍生的手性叔膦催化剂，包括酰胺类、磺酰胺类、硫脲类及其二肽类手性膦催化剂，并在此基础上主要开展了两方面的研究工作。首先我们发现，含有吡咯烷-螺吲哚酮骨架的化合物广泛存在于很多药物当中，但目前报道的合成方法主要集中于金属有机催化。此物，手性膦催化的酮亚胺类反应报道较少。我们通过手性膦催化2,3-联烯酸酯与靛红衍生的Boc-亚胺为反应底物，研究了手性叔膦催化的联烯酸酯的不对称[3+2]环加成反应，实现了手性膦对酮亚胺的催化作用，合成了一系列含有吡咯烷-螺吲哚酮类手性五元杂环化合物。该反应条件温和、时间短，底物适用范围广并且对映选择性高，为进一步合成具有潜在生物活性吡咯烷衍生物提供一种高效的不对称合成方法。.此外，二氢毗喃酮类化合物作为天然产物的一大类，其种类繁多，生理活性显著。我们通过手性膦催化[4+2]环加成反应高效构建此类二氢毗喃酮骨架，得到各种新型的具有潜在生物活性的二氢毗喃酮类化合物。以简单易得的原料，达成目标分子或其关键骨架结构的合成和分子修饰。实现了手性膦催化构建六元氧杂环的催化策略。其他还在探索中的手性膦催化反应及其应用，将后续进行报道。.