"神经元-星形胶质-血管"网络在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛和脑功能损害中的作用

目前对于蛛网膜下腔出血（SAH）后脑血管痉挛以及脑功能损害认识不清，因此缺乏有效治疗手段。以往单纯的围绕血管壁结构改变的研究不能完全解释其复杂机理。目前认为SAH后脑血管痉挛是一种多因素导致的脑血管调控的紊乱。鉴于星形胶质细胞在脑血管调控中的作用被逐渐受到重视，以及目前对SAH后胶质细胞网络的结构功能改变的观察，我们认为"神经元-星形胶质细胞-血管"网络的破坏在SAH后脑血管痉挛以及脑功能损害中起着至关重要的作用。为此，本课题以大鼠SAH模型为基础，首先运用脑功能磁共振和形态学手段对于SAH后易损脑区进行形态学和功能学普查，然后综合运用影像学、组织学、分子生物学、形态学、行为学对于SAH后胶质细胞结构和功能改变、血管痉挛、神经元损伤进行相关性分析，最后采用离体研究和在体实验相结合的手段，探讨星形胶质细胞参与SAH后脑血管痉挛和脑损害的分子机理。我们期望从一个更全面的角度阐明SAH的发病机制

本研究首次从神经元-星形胶质细胞相互作用的创新角度，并从EBI和DBI全面的对SAH后神经损伤机制进行了探索，得到了很多重要的发现，为深入理解SAH的病理机制提出了实验性的依据。具体如下：. （1）SAH后EBI期，星形胶质细胞上EAAT2表达显著降低，伴随着CSF中谷氨酸浓度升高；CEF治疗可以显著上调SAH后EAAT2的表达，并促进CSF中谷氨酸的摄取；CEF治疗显著减少SAH后海马神经细胞的凋亡，并缓解神经功能障碍；CEF激活星形胶质细胞内PI3K/Akt信号通路，促进NF-κB的核转位，从而上调EAAT2的表达；提示CEF通过PI3K/Akt/NF-κB信号通路上调EAAT2的表达，发挥神经保护作用。.（2）SAH后48 h内神经元MAPK/Erk在ROS/RAS/RAF信号通路的介导下发生持续性激活，伴随神经元凋亡增多；神经元p-Erk和p-p53具有共定位染色，并且抑制Erk的激活可以降低p-p53的表达；下调p53表达可以显著减少神经元的凋亡，而对p-Erk表达的影响不大；Erk激活诱导的神经元的凋亡是通过p53介导的caspase依赖和非依赖的凋亡通路实现的；提示SAH后MAPK/Erk信号通路的激活诱导了神经元的凋亡，p53作为调控关键分子参与了Erk激活介导的神经元凋亡的调节。.（3）SAH后星形胶质细胞中JNK分子激活，伴随星形胶质细胞同步性活化；抑制JNK的激活可以显著逆转SAH后星形胶质细胞的活化，并缓解基底动脉痉挛的程度；JNK抑制剂治疗有效降低脑组织中缩血管物质PGE、ET-1的表达；提示SAH后星形胶质细胞JNK信号分子通过调节星形胶质细胞活化状态，降低缩血管物质的表达实现调节血管痉挛的作用。.（4）SAH后3-5 d海马NMDA受体表达和功能上调；氯胺酮阻断NMDA受体激活，同时可以抑制星形胶质细胞中JNK分子激活；氯胺酮治疗显著缓解SAH后血管痉挛，伴随降低缩血管物质的表达；提示神经元NMDA受体-星形胶质细胞JNK分子在SAH后血管痉挛的调节中发挥着重要的作用。.本课题利用多种研究手段和技术，对SAH后神经损伤的机制开展了全面系统研究，以上研究发现有助于阐明SAH 后相关脑区星形胶质细胞的改变与血管痉挛、脑损害的关系；进一步揭示SAH 后相关脑区星形胶质细胞的功能改变的以及这种改变对于血管、神经元造成影响的分子机理。