PM2.5对脑动脉粥样硬化的影响及NADPH氧化酶参与调控的分子机制研究

There is increasing concern about PM2.5 because of its effect on urban eco-environment quality and human health. Epidemiological studies have demonstrated that PM2.5 increases the morbidity of ischemic cerebrovascular events, however the underline mechanism still remain elusive. As we know, cerebral atherosclerosis plays a vital role in the stroke pathogeny and conventionally PM2.5 is thought to damage the respiratory system. It’s of vital significance for the prevention of stroke to explore the molecular mechanism of PM2.5 and cerebral arterial atherosclerosis. In our previous study, we found that PM2.5 exposure increased the NADPH oxidase activity and vascular inflammation in brain. In this study, we’ll expose C57BL/6, TLR4d and NOX2-/- mouse in our PM2.5 chamber to simulate the real-world inhalation exposure pattern of human. After exposure, the vessel morphology in the brain will be carried out using biochemical and immunohistochemical methods. Moreover, we will use molecular biology and cell biology analysis to investigate the TLR4 signal pathway in the monocyte and the activation of NADPH Oxidase in the endothelial cells. Thus, we can deeply understand the formation of cerebral arteriosclerosis and provide theoretical basis for stroke prevention and new treatment targets.

大气细颗粒物PM2.5对人类健康的影响日益受到关注。流行病学研究表明，PM2.5增加脑卒中的发病风险，但其病理学机制并不清楚。脑动脉粥样硬化是脑卒中发病的重要病因，但PM2.5常规认为是呼吸系统的致病因素，明确PM2.5如何对脑动脉粥样硬化产生影响及远程致病机制，对脑卒中的预防具有重要的意义。我们的前期研究发现，PM2.5暴露小鼠12周后，脑血管NADPH氧化酶活性增强，并且诱导血管炎性反应。本项目将使用野生型、TLR4、NOX2基因敲除小鼠，通过PM2.5暴露仓模拟真实环境下人体的自主吸入暴露方式，采用生物化学和免疫组织化学方法研究PM2.5对脑动脉粥样硬化形成的影响；利用分子生物学和细胞生物学方法进一步明确PM2.5通过单核细胞内的TLR4信号通路，激活内皮细胞NADPH氧化酶，促进脑动脉粥样硬化形成的分子机制，为脑卒中预防提供理论依据及治疗新靶点。

大气细颗粒物PM2.5对人类健康的影响日益受到关注。流行病学研究表明，PM2.5增加脑卒中的发病风险，但其病理学机制并不清楚。脑动脉粥样硬化是脑卒中发病的重要病因，但PM2.5常规认为是呼吸系统的致病因素，明确PM2.5如何对脑动脉粥样硬化产生影响及远程致病机制，对脑卒中的预防具有重要的意义。本项目将使用SHR大鼠，通过PM2.5暴露仓模拟真实环境下人体的自主吸入暴露方式，验证PM2.5对脑动脉粥样硬化形成的影响；明确PM2.5促进脑动脉粥样硬化形成的分子机制。通过本项目的实践，我们得出重要结果和关键数据：1）PM2.5促进SHR大鼠颈动脉内膜增生，加速动脉粥样斑块的形成。2）PM2.5活化了TLR4/NF-κB信号通路诱导系统性炎性反应，促进脑血管ROS、NADPH活性以及脑血管NOX亚基蛋白p22, p47, p67和gp91的表达，加重脑血管的氧化损伤，进而促进脑动脉粥样硬化的形成。本项目基于脑动脉粥样硬化形成的原因及机制，率先提出PM2.5通过TLR4/NF-κB 信号通路诱导血液系统性炎症反应，诱发脑血管内皮细胞氧化损伤，促进动脉粥样硬化的形成，从而促进脑卒中的发生。本项目为动脉粥样硬化性脑卒中的病因提供新的理论证据，为脑卒中的预防提供新的思路和线索。