汉族人群中特有的LRRK2基因G2385R突变致帕金森病的分子机理

LRRK2基因的突变与帕金森病密切相关，其G2385R突变是亚洲特别是汉族人群中特有的、也是LRRK2突变中最常见的一种。我们的研究发现中国PD患者中其突变率为5.69%。LRRK2的突变常导致LRRK2蛋白激酶活性的改变，与突变所引起的细胞毒性有关。我们的研究也显示G2385R提高了细胞对氧化应激的敏感性。LRRK2的WD-40序列是经典的蛋白质相互作用功能域，晶体分析显示WD-40可形成牢固的蛋白质相互作用平台，其表面带有大量的阳电荷可与负电荷的蛋白质相结合。LRRK2激酶活性要求WD-40的存在以及WD-40的结构特点表明G2385R的突变可能影响了WD-40与互作蛋白质的相互作用而改变了激酶活性。我们将筛选WD-40的互作蛋白，在LRRK2 G2385R转基因小鼠中观察突变对蛋白质相互作用、激酶活性及神经细胞生存的影响，从而明确LRRRK2 G2385R的分子致病机制。