MMPs/TIMPs在大气污染物二氧化氮诱导的肺气肿中的表达改变及机制研究

In our previous study, we identified that NO2 played a pivotal role in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD), but the exact mechanism remained unsolved (Zili Zhang, et al. ESPR, 2014; 2016). Matrix metalloproteinase (MMPs) and Tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMPs) are the two major enzymes of controlling extra cellular matrix degradation-synthesis, maintaining the stability of the internal environment, as well affecting the development of Emphysema. We planned to perform following experiments to uncover the mechanism of MMPs/TIMPs in NO2-induced Emphysema: 1) to build the NO2-induced Emphysema mice model (it has been partly finished); 2) to study the expression of MMPs/TIMPs in NO2-induced Emphysema; 3) the methylation mechanism of MMPs/TIMPs in NO2-induced Emphysema; 4) the improvement effects of methylation reversal drugs (5-AZA) on the development of Emphysema. Then cell models were also conducted to verify the above hypothesis. The present project will deepen the understanding of the pathogenesis of Emphysema and find new control targets, as also to provide theoretical basis in this field.

我们前期发现，大气污染物NO2与慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）密切相关（申请人等. ESPR, 2014; 2016）；NO2暴露能导致大鼠肺气肿，但致病机理不清。本项目拟对NO2致肺气肿的分子机制进行深入研究。基质金属蛋白酶（MMPs）及其内源性抑制剂（TIMPs）是调节细胞外基质降解合成、维持其内环境稳态的关键酶类；是影响肺气肿发生发展的重要分子。本项目围绕NO2是否通过对MMPs/TIMPs表达和功能的影响而促进了肺气肿的发生发展，拟做以下研究：1）建立NO2致肺气肿模型（我们预实验已初步建成）；2）NO2对MMPs/TIMPs表达的调控作用；3）甲基化修饰对MMPs/TIMPs表达的影响；4）甲基化修饰药物对肺气肿病情发展的抑制作用。原代培养大鼠及人肺泡上皮细胞和肺成纤维细胞进一步验证上述理论，本研究有助于揭示NO2致肺气肿的分子机制，为大气污染物防治提供新的干预靶点。

我们前期发现，大气污染物NO2与慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）密切相关（张子丽等. ESPR, 2014; 2016；plos one, 2019）；NO2暴露能导致大鼠肺气肿，但致病机理不清。本项目拟对NO2致肺气肿的分子机制进行深入研究。基质金属蛋白酶（MMPs）及其内源性抑制剂（TIMPs）是调节细胞外基质降解合成、维持其内环境稳态的关键酶类；是影响肺气肿发生发展的重要分子。本项目围绕NO2是否通过对MMPs /TIMPs表达和功能的影响而促进了肺气肿的发生发展，研究包括：1）建立NO2致肺气肿模型；2）NO2对MMPs/TIMPs表达的调控作用；3）甲基化修饰对MMPs/TIMPs表达的影响；4）甲基化修饰药物对肺气肿病情发展的抑制作用。原代培养大鼠及人肺泡上皮细胞和肺成纤维细胞进一步验证上述理论。我们首次成功建立了NO2慢性暴露的COPD雄性大鼠模型，并对NO2诱导COPD的分子机制进行了初步探讨。例如，研究发现，NO2慢性暴露能显著降低大鼠肺功能，可诱导大鼠慢阻肺，NaHS能缓解大鼠肺功能下降；研究发现， NO2能显著降低大鼠基因组整体甲基化水平，甲基化修饰药物可改善大鼠的肺功能；MMP16 (rs2664370T>C)多态性可降低COPD发病风险，可能是通过促进与hsa-miR-576-5p的相互作用，这与MMP16表达减少和血气水平改善有关。上述研究均得到同行专家的认可，文章已发表在相应期刊。但是，深入机制的研究和早期药物干预仍待进一步阐明。通过张子丽及其团队近些年一系列的相关研究工作，为我们今后关于空气污染物NO2相关COPD发病机理研究提供了新思路，为COPD的精准医疗和寻找新的防治靶点奠定了理论基础，同时为政府降低其有害成分进行有的放矢地干预，提供科学依据。