靶向气味结合蛋白OBP3的新型蚜虫驱避剂的设计、合成和生物活性研究

Aphids are a major pest in agriculture. It is urgent need for integrated pest management (IPM) in agriculture on novel aphid controls discovery by interfered aphid chemosensory system. Based on our previous work, the rational design of highly-active and ecological-safety aphid controls was studied based on a regulating aphid behaviors target odorant-binding proteins 3 (OBP3) structure in this project. 1) Multiple molecular modeling technique including pharmacophore, virtual screening, molecular docking, and molecular dynamics were used to build a three-level screening model of ligand, ligand-target and ligand-non-target interaction. The bioactivity assay was also used to find candidates. 2) Based on found high-activity compounds and above screening candidates, the combined strategy of “Molecular tailoring and Fragment reassembly” in a fragment-based drug design method was used to set a hits library. 3) The targeted hits were synthesized in this project. 4) The biological activity including the protein binding affinity and aphid behavior activity were tested for the synthesized compounds. The highly-active compounds were verified by a field trial test. The project provided an important theoretical significance and potential application value for novel aphid controls discovery with high activity and safety to further realize green ecological controls on aphids.

蚜虫是重要的农业害虫之一，基于干扰蚜虫的化学信息感受系统创制新型的蚜虫控制剂是当代害虫综合治理的迫切需要。本项目拟在前期研究基础上，基于调控蚜虫驱避行为的重要靶标气味结合蛋白OBP3结构，开展高效安全的新型蚜虫驱避剂的合理设计。1) 运用药效团，虚拟筛选，分子对接和分子动力学等技术，构建配体、配体-靶蛋白、配体-非靶蛋白的三级筛选模型，结合活性评价获得候选化合物；2) 针对已发现的高活性化合物和本项目筛选的候选化合物，应用基于碎片设计方法中的“分子拆分+碎片重组”策略优化苗头化合物库；3) 对获得的苗头化合物进行定向有机合成；4) 通过蛋白结合活性和蚜虫行为活性的生物学测试，对发现的高活性化合物开展田间小区试验验证，实现靶向OBPs的新型蚜虫行为调控先导的发现。本项目的研究将对发现高效安全的新型蚜虫控制剂和实现蚜虫的绿色生态防控具有重要的理论意义和潜在的应用价值。

蚜虫是重要的农业害虫之一，基于干扰蚜虫的化学信息感受系统创制新型蚜虫控制剂是当代害虫综合治理的迫切需要。蚜虫嗅觉感受系统中的气味结合蛋白是蚜虫行为控制剂研发的潜在靶标。本项目在前期研究基础上，基于调控蚜虫驱避行为的重要靶标气味结合蛋白OBP3结构为导向，开展新型蚜虫驱避剂的合理设计与高效发现。1）从前期筛选发现的新型驱蚜剂骨架出发，以蚜虫OBP3结合腔特征及其与配体的授-受互作机制为导向，进行新目标化合物的合理设计与定向合成，结合多重生物活性测试手段，筛选并发现了对豌豆蚜和桃蚜均表现良好驱避活性的茉莉酸类，羟基哌啶类和草酸酯类新骨架候选化合物，且发现部分对豌豆蚜和桃蚜驱避活性好的化合物也表现出对麦蚜良好的驱避效果。可见，所筛选发现的三类新骨架化合物具有广谱的驱蚜活性。同时发现高驱蚜活性化合物如I-03，14c和LC4等对蚜虫OBP3或OR5表现出优良的结合活性，预示着蚜虫嗅觉感受系统中关键蛋白如OBP3或OR5是化合物发挥其驱避效应的候选靶标，这为后续基于蚜虫关键嗅觉蛋白组结构进行新型驱蚜剂的合理设计和高效筛选奠定重要基础，且部分所得候选化合物可进行后续田间应用的探索。2）运用计算化学中的分子对接和分子动力学等技术，成功构建了以茉莉酸类、羟基哌啶类和草酸酯类为代表的多种驱蚜剂与豌豆蚜OBP3/OR5的分子授-受互作模型；突破了原有普遍认为只有疏水作用是配体和OBPs结合的唯一贡献者，揭示了疏水性和亲水性作用是协同发挥效应的，以实现其贡献于配体与潜在靶标OBPs/ORs的结合。此外，揭示了化合物发挥驱蚜活性的分子本质除与其蚜虫OBP3/OR5结合活性有关外，还与分子疏水性如ClogP或挥发性如蒸气压等理化性质有关。这些研究将为后续蚜虫嗅觉蛋白组导向的新型驱蚜剂合理设计和高效筛选提供有力的技术支撑。与国内外昆虫嗅觉生物学家建立的密切合作关系也将助力新型昆虫行为控制剂的发现。本研究对发现高效安全的新型蚜虫控制剂和实现蚜虫的绿色生态防控具有重要理论意义和潜在应用价值。