基于密度泛函、分子力场和连续溶剂模型的蛋白质－配体结合自由能的计算

蛋白质-配体间结合自由能的计算对药物分子设计起着非常重要的作用。目前，结合自由能的计算多以分子力学为基础，这类方法缺点是对于新的配体分子需要发展新的力场参数。我们把密度泛函(DFT)与分子力场(MM)结合起来(DFT/MM)研究蛋白质－配体间的相互作用。在DFT/MM模型中，对蛋白质用分子力学处理，它具有速度快的优点，可对蛋白质构象进行充分采样；而对配体用量子力学处理，它既可描述配体与蛋白质结合过程中的电子的极化现象，又避免了分子力学中对新的配体进行力场参数化的缺点。然后用DFT与Poisson-Boltzmann(PB)方程结合在一起计算体系的溶剂化效应。我们用电荷密度将自恰反应场与Kohn-Sham方程耦合在一起计算体系的溶剂化能；用正则模分析，估算体系的熵效应。最后，根据蛋白质与配体在真空条件结合自由能、及其溶剂化能估算水溶液中蛋白－配体间的结合自由能，准确地设计药效高的候选分子。