E26转录因子与系统性红斑狼疮发病的相关性研究

本课题组前期通过全基因组关联研究发现，E26转录因子1（Ets-1）基因多态性与系统性红斑狼疮（SLE）的易感性有关。随后课题组又通过大样本病例对照研究发现，与Ets-1同属Ets家族的Elf-1基因多态性与SLE易感性有关。此外，新近证据显示Ets家族另外两个转录因子Fli-1和 PU.1基因变异也与SLE易感性有关。免疫学机制研究也表明这4个因子对T、B细胞功能有重要影响；同时，4个因子之间也存在相互调节。以上提示这些转录因子可能在SLE的发病中起协同或累加效应。基于此，本项目拟采用Real time-PCR、流式细胞仪和ELISA技术，检测这4种基因在PBMC的mRNA表达水平及T、B细胞上蛋白表达水平，分析检测指标与自身抗体、炎性细胞因子等的关联，以及这些转录因子之间的相互关系等。本项目的完成有助于进一步阐明SLE的发病机制，并为发现新的治疗靶点提供科学依据。

课题组前期通过全基因组关联研究发现，Ets-1基因单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮（SLE）的易感性有关。随后课题组又通过大样本病例对照研究发现，与 Ets-1 同属 Ets 家族的 Elf-1基因多态性与 SLE 易感性有关。此外，新近证据显示 Ets 家族另外两个转录因子 Fli-1 和 PU.1 基因变异也与 SLE 易感性有关。免疫学机制研究也表明这 4 个因子对 T、B 细胞功能有重要影响；同时，4个因子之间也存在相互调节。以上提示这些转录因子可能在 SLE 的发病中起重要作用。基于此，本项目深入探讨了Ets-1及其家族成员在SLE发生中的作用，本项目的完成有助于进一步阐明 SLE 的发病机制，并为发现新的治疗靶点提供科学依据。我们的主要结果如下：（1）发现Ets-1基因发生突变的 SLE 患者血清 Th17 细胞因子 IL-17 的表达显著升高，Ets-1和IL-21基因交互效应与 SLE 遗传易感性存在关联，验证了课题组前提提出的科学假设——Ets-1可以通过调节Th17相关细胞因子（IL-17、IL-21等）的表达参与SLE的发病；（2）发现 SLE 患者Ets-1mRNA表达水平显著降低，并且与 FOXP3 mRNA 表达水平呈正相关，表明Ets-1在SLE的发病中起保护作用；（3）发现 Ets 家族的另一成员 PU.1在 SLE 患者外周血CD4-T细胞上的表达水平显著降低，而SLE 病人外周血 T 细胞上 Fli-1 表达水平增加，提示PU.1和Fli-1 可能参与了 SLE 的发病，与遗传学的研究结果一致。综上，Ets-1及其家族成员在SLE的发病中起重要作用，有望作为SLE潜在的治疗靶点。