IFN-α上调NK细胞CD100表达在抗HCV感染中的作用及分子机制

The infection of HCV leads to NK injury which disrupt cytotoxicity of NK through many aspects like signal transduction and cell-cell adhesion. Besides the inhibitory and activating receptors which provide the balance of killing signals, adhesion associated receptors like CD100 also have been studied recently. It is indicate that CD100 together with its partners (CD72 and plexin-B) can mediate adhesion between NK and target cells as well as transducing cytotoxic signal. In our study, CD100+NK cells reduced after HCV infection in Peripheral blood and can be restored among INF-α and Ribavirin treated sustained virus response (SVR) patients. Base on these data, we hypothesize that: the reduction of CD100+NK induced by HCV blocks the adhesion and signal transduction of NK, leads to NK injuries which result in HCV immune evasion; INF-α treatment which elevate expression level of CD100 enhance NK cytotoxicity and can terminate viral infection. To verify our hypothesis, the experiment below will be followed up: 1. Test and analyze the relationship between CD100 and other associated cytokines on NK during HCV infection. 2. Illustrate the function of CD100 in response to INF-α. 3. Illuminate the mechanism of CD100 in mediating NK cytotoxic function in vitro.

HCV感染导致固有免疫功能障碍,其中NK对靶细胞黏附及杀伤能力降低可能与病毒持续感染有关，而CD100介导NK黏附识别的作用逐渐受到人们的重视。本实验初步研究证实，伴随HCV感染，CD100+NK细胞数相对减少。经IFN-α联合利巴韦林治疗，SVR患者CD100+NK细胞数量恢复正常，药物抗病毒效果与NK细胞上CD100的表达水平正相关，提示CD100可能通过影响NK功能参与HCV感染慢性化过程，而IFN-α的治疗效用部分通过调控CD100等信号分子实现。依此提出本实验思路：选择HCV慢性感染者和健康志愿者外周血NK，检测CD100及相关分子的表达水平，分析相关性；体外通过IFN-α刺激，在CD100阻断及对照条件下比对NK对HCVcc感染的靶细胞的杀伤力变化，明确CD100通过促进NK与靶细胞黏附而增强其杀伤能力的作用；分析IFN-α在基因水平调控CD100表达的分子机制及信号转导过程。

HCV感染可引起NK对靶细胞黏附识别及杀伤能力降低，削弱免疫系统对病毒的清除而引起免疫逃逸的发生。CD100在NK细胞黏附识别中的作用逐渐受到人们的重视。本实验初步研究证实，伴随HCV感染CD100+NK细胞数相对减少。经IFN-α联合利巴韦林治疗，SVR的患者CD100+NK细胞数量恢复正常，药物抗病毒效果与NK细胞上CD100的表达水平正相关，提示CD100可能在HCV感染慢性化过程中影响NK细胞的功能，而INF-α的治疗效用部分通过调控CD100等信号分子实现。. 本实验选择HCV慢性感染者和健康志愿者外周血NK，检测CD100及相关分子的表达水平，分析相关性；体外通过INF-α刺激，在CD100阻断及对照条件下比对NK对HCVcc感染的靶细胞的杀伤力变化，明确了CD100通过促进NK与靶细胞黏附而增强其杀伤能力的作用，为进一步研究免疫相关分子在HCV感染后的免疫防提供依据。项目除对NK细胞表达CD100的功能做了相关研究外，对T细胞、巨噬细胞、B细胞表达的CD100也做了一些探索性研究。研究发现，T细胞、巨噬细胞CD100的表达水平随HCV感染而降低，而B细胞表达CD100水平在HCV感染后明显升高，表明CD100在不同免疫细胞上的表达具有特异的调控机制。研究发现，INF-α治疗可显著提升naïve T细胞、巨噬细胞和B细胞上的CD100表达水平平，从而通过CD100-CD72或CD100-plexinB信号对免疫应答的促进作用帮助机体对抗HCV感染。CD100的表达受NF-kB信号通路调控，而HCV可通过诱导A20表达水平升高抑制CD100的表达和分泌。通过以上研究，我们将明确了HCV感染中CD100对免疫细胞的影响及INF-α抗HCV感染的相关机制，为深入了解HCV的致病过程提供实验依据。