微清蛋白中间神经元γ振荡在术后认知功能障碍中的作用及机制

Postoperative cognitive dysfunction (POCD) is a severe complication of central nervous system after anesthesia and surgery. Our previous and preliminary studies have demonstrated that the spontaneous γ oscillations at baseline increase while the event-induced γ oscillations do not further increase in rats with congnitive dysfunction as compared to rats with normal cognitive function. However, the underlying mechanisms remain unclear. It has been well established that γ oscillations result from synchronized activity of parvalbumin (PV) interneurons, and mediate the performance of a variety of cognitive functions including learning and memory. Based on the following findings 1) γ oscillations facilitate the synaptic plasticity; 2) antagonists of N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR) alter γ oscillations; 3) aberrant γ oscillations are associated with some psychiatric disorders, we therefore hypothesize that dysfunction of NMDAR signaling in PV interneurons is one of key mechanisms responsible for disrupted γ oscillations and cognitive impairment in POCD. To verify this hypothesis, we will use behavioral tests, electrophysiological and molecular biology techniques, and different drugs (NMDAR agonists and antagonists) to study the effects of γ oscillations of PV interneurons in POCD and the underlying mechanisms. This work will provide a new avenue for studying the pathogenesis, diagnosis and treatment of POCD from the perspectives of NMDAR, PV interneurons, and γ oscillations.

术后认知功能障碍（POCD）是麻醉手术后严重的中枢神经系统并发症。我们前期研究发现：认知功能障碍的大鼠静息时自发性γ振荡功率增强，而事件诱发时未能相应增强，但具体机制不清。现已证实：γ振荡是微清蛋白（PV）中间神经元同步活动的结果，是学习和记忆等认知功能的基础。鉴于1）γ振荡可易化突触可塑性；2）NMDA受体拮抗剂可引起异常γ振荡节律；3）精神疾病患者常伴有异常γ振荡，我们推测NMDA受体介导的PV中间神经元及其γ振荡异常可能是POCD重要的发病机制之一。为验证这一假说，本项目将采用POCD的动物模型，运用行为学、神经电生理学及分子生物学等技术明确PV中间神经元及γ振荡与POCD的关系；采用工具药（NMDA受体激动或阻滞剂）干预，研究PV中间神经元及γ振荡改变在POCD中的作用和机制。本课题将从NMDA受体-PV中间神经元-γ振荡视角揭示POCD发病机制，有望为POCD诊疗提供新思路。

术后认知功能障碍（POCD）是麻醉手术后常见的中枢神经系统并发症，尤多见于老年人。POCD可导致众多领域的认知功能损伤，包括学习、记忆、情绪、情感、判断力等下降。POCD是老年患者术后生活障碍和死亡的重要病因。然而，其发病机制至今尚未明确。本课题主要从微清蛋白（PV）中间神经元功能及其神经微环路γ振荡异常角度探讨POCD的发病机制。.通过研究我们得出一些重要结果和关键数据：（1）在成功建立POCD动物模型基础上，应用Western Blot及免疫组化、免疫荧光等技术证实老年小鼠手术麻醉后认知功能下降同时伴有PV中间神经元PV表达及谷氨酸脱羧酶67（GAD67）表达减少。（2）应用上述技术进一步阐明PV中间神经元神经调节蛋白-1（NRG1）-表皮生长因子4（ErbB4）功能紊乱异常可能是引起POCD的重要机制。同时，发现NRG1-ErbB4-PV信号通路参与氯胺酮的抗抑郁作用。（3）证实了氧化应激及炎症反应是POCD发病的始动环节，其通过影响PV中间神经元发挥作用，而NADPH氧化酶很可能介导这一作用。（4）在幼鼠中应用NMDA受体拮抗剂氯胺酮，可引起PV损伤，最终引起其成年后认知功能损伤，初步说明NMDA受体参与空间认知和学习记忆。（5）课题组证实老年鼠PV表达水平相关的不同网络状态是介导记忆损伤（吸入麻醉药作为记忆损伤的工具药）及记忆增强（PTSD）的机制之一。（6）在脓毒症相关脑病引起认知功能障碍的疾病模型中，通过皮层脑电图（ECoG）、场电位（LFP）检测各组大鼠前额皮层及海马γ振荡，初步说明特定脑区γ振荡的变化与空间认知和学习记忆存在密切关系。