ErbB3诱导erbB2高表达乳腺癌病人泰素耐药的分子机理及其靶向治疗的研究

In breast cancer, drug resistance is one of the leading causes of poor effect of anti-cancer drugs, as well as high recurrence rate of tumor. Thus, drug resistance remains an urgent problem to be solved in clinical oncology. Based on our previous study, we proposed here that the activation of erbB2/erbB3→PI3K/Akt/mTOR signaling pathway by erbB3 enhances the expression of Survivin, which in turn results in paclitaxel resistance in breast cancer. We will focus our study on investigating if fore mentioned signaling pathway regulate the protein translation machine and expression of Survivin-targeting miRNAs cooperatively to upregulate the expression of Survivin. The analysis of clinical samples will tell us if there exists relativity between erbB3 and expression of Survivin in patients with breast cancer. The fulfilling of current proposed study will offer a theoretic basis for erbB3- and/or Survivin-targeted strategies for breast cancer therapy. In addition, a preliminary study on pre-clinical erbB3-targeted therapy will be carried out in erbB2-overexpressing breast cancer to see if blocking erbB3 will overcome paclitaxel resistance. Overall, our current study aims to benefit patients with breast cancer by combinatorial therapy of paclitaxel and erbB3-blocking antibody.

乳腺癌耐药是导致抗肿瘤药物疗效差和肿瘤复发率高的重要因素，耐药分子机理的阐明也因而是临床肿瘤学亟待解决的问题。基于此前的研究，我们在本申请项目中首次提出erbB3通过激活erbB2/erbB3→PI3K/Akt/mTOR信号转导通路以增强Survivin蛋白的翻译，从而导致乳腺癌细胞的泰素耐药。我们将重点研究上述信号通路是否通过协同调控蛋白翻译机器以及靶向Survivin的miRNAs的表达以上调Survivin蛋白的表达；并通过临床病例标本的分析以进一步明确erbB3与Survivin表达的相关性，为乳腺癌病人的erbB3和/或Survivin的靶向治疗提供基础的理论依据。此外，我们还将就erbB2高表达乳腺癌病人的erbB3靶向治疗作一探索，以期揭示是否阻断erbB3信号转导通路轴可有效克服泰素耐药性，从而为erbB3阻断性抗体和泰素的临床联合用药提供实验依据。

乳腺癌耐药是导致抗肿瘤药物疗效差和肿瘤复发率高的重要因素，耐药分子机理的阐明也因而是临床肿瘤学亟待解决的问题。在本项目的探索中，通过乳腺癌病例分析结合体外细胞水平研究，我们发现erbB2/erbB3→PI3K/Akt/mTOR这一信号转导通路轴主要通过表观遗传修饰介导以下调Survivin靶向miRNAs即miR-203和miR-542-3p的表达，进而通过影响蛋白翻译速率以上调Survivin蛋白的表达以诱导其泰素耐药，这一分子机理的阐明为人乳腺癌的erbB3和/或Survivin的靶向治疗奠定了坚实的理论基础；同时，通过体外和体内两个水平的erbB3靶向治疗的探索，我们的研究结果也清楚地显示阻断erbB2/erbB3→PI3K/Akt/mTOR→Survivin这一信号转导通路轴可有效克服泰素化疗以及erbB2靶向治疗即赫赛汀耐药性，这进一步为erbB3阻断性抗体与泰素或赫赛汀可能的临床联合用药提供了初步的实验依据。此外，我们的延伸研究还表明，肿瘤微环境中的间充质干细胞可通过表达并旁分泌NRG-1等配体，从而激活乳腺癌细胞erbB2/erbB3下游信号转导通路以促进其生长增殖并诱导其泰素耐药性；探索靶向erbB3候选新药的过程中则发现，临床抗癫痫用药丙戊酸钠可通过直接下调erbB3蛋白的表达而有效协同增强泰素对erbB2/erbB3共表达乳腺癌的细胞毒性作用, 丙戊酸钠还可通过同时靶向下调EGFR和Survivin以增强泰素抗三阴性乳腺癌的活性。间充质干细胞在诱导乳腺癌泰素耐药性中生物学作用的发现提示肿瘤微环境将是未来靶向治疗探索中重要的候选靶标，而丙戊酸钠抗乳腺癌活性的新发现则为临床老药新应用的探索提供了有益的启示。综合而言，本项目已基本达到原定的主要研究目标。