PTEN亚细胞定位在新生鼠缺氧缺血性脑损伤修复中的作用

Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) is a serious neurological disease during the neonatal period, which is a leading cause of death and chronic neurological deficits in infants and children. Neuronal apoptosis and limited regeneration of neurites after hypoxia-ischemia (HI) may inhibit neuron repair.Recent study found that subcellular localization of PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) play protect or injury role in hypoxia injury of tissue such as myocardial infarction, which determin the fate of myocardial cells. However, the mechanism of PTEN in neonatal HIE is unclear. Whether subcellular localization of PTEN is involved in HI -induced brain injury? Which signal molecules are involved in this progress? Which signal pathways are involved in subcellular localization of PTEN to regulate neuron injury? There are still many problems need to be further elucidated. Therefore, this subject will research the mechanism of subcellular localization of PTEN in neuron injury after HI in vitro and in vivo.All of these would provide a new target for repair of neuronal injury and the theory basement for clinical therapy of HIE.

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是新生儿期严重的神经系统疾病，病死率高，后遗症重。缺氧缺血（HI）后，神经元发生凋亡、坏死以及神经突的再生障碍均会影响神经元的修复。近年来研究发现，PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10，第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的蛋白）在组织缺氧性损伤如心肌梗死时，通过不同亚细胞的定位发挥保护或损伤细胞的作用，并影响心肌细胞的最终命运。但PTEN在脑损伤尤其是新生儿HIE后的作用机制仍不清楚，脑损伤后PTEN是否存在亚细胞定位的不同？其亚细胞移位将受那些信号分子的调节？不同定位的PTEN通过哪些信号途径调控神经元损伤等都有待进一步阐明。本课题将探索在体内、体外HI后，PTEN亚细胞定位对神经元损伤调控的分子机制，寻求HI神经元损伤修复的新靶点，为临床治疗HIE提供理论依据。

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是新生儿期严重的神经系统疾病，病死率高，后遗症重。缺氧缺血（HI）后，神经元发生凋亡、坏死以及神经突的再生障碍均会影响神经元的修复。近年来研究发现，PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10，第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的蛋白）在组织缺氧性损伤如心肌梗死时，通过不同亚细胞的定位发挥保护或损伤细胞的作用，并影响心肌细胞的最终命运。但PTEN在脑损伤尤其是新生儿HIE后的作用机制仍不清楚，脑损伤后PTEN是否存在亚细胞定位的不同？其亚细胞移位将受那些信号分子的调节？不同定位的PTEN通过哪些信号途径调控神经元损伤等都有待进一步阐明。. 在国家自然科学基金资助下，课题组建立了新生大鼠脑缺氧缺血动物模型及体外培养神经元缺氧缺血模型，研究PTEN在缺氧缺血后神经元亚细胞定位的表达特征及其与病理改变和神经元凋亡的关系。探索PTEN亚细胞定位的信号调节机制，明确胞质、胞核、线粒体内PTEN上游信号分子，以及PTEN亚细胞定位对其下游信号通路和效应分子表达的调节及其与神经元存活的关系。应用PTEN siRNA抑制表达系统，阻断相应信号通路，观察干预PTEN亚细胞定位在缺氧缺血后细胞修复中的作用。. 经三年的研究，课题组发现新生大鼠脑缺氧缺血后，磷酸化PTEN表达减少，使PTEN蛋白活性增强，通过磷酸化调节Akt/GSK-3β信号通路，进而使CRMP-2和Tau蛋白磷酸化，导致神经元凋亡及轴突功能损伤。另一方面，总PTEN蛋白表达增加，并向细胞核、线粒体内移位，同时激活多种凋亡通路导致神经元凋亡增加以及轴突结构和功能的损伤。无论是抑制PTEN核移位或是线粒体移位，均可减少缺氧缺血后神经元凋亡以及维持轴突形状和功能的完整性。. 本研究对阐明新生大鼠脑缺血缺氧时PTEN亚细胞定位神经元结局的影响，寻找神经细胞修复的新靶点，探索治疗新生儿缺氧缺血性脑病的新思路具有重要意义。