HIV和/或HCV合并感染对神经元损伤及其机制研究

HIV and HCV coinfection has become a global public health problem. Both viruses have the ability to affect central nervous system (CNS) although HIV mainly infects immune cells whereas HCV infects hepatocytes. It is known that HIV and/or HCV infection can cause direct or indirect damages to the CNS, leading to cognitive dysfunction and mental disorders. However, we know little about the target cells of HIV or HCV in the CNS and the mechanisms of neuronal damages by HIV and/or HCV. In the proposed studies, we will utilize primary microglial cells, astrocytes and neurons isolated from human embryonic brains to investigate the target cells of HIV or HCV infection. We will examine the inhibitory effects of HIV and/or HCV infection on the expression of innate immunity factors (type Ⅰ and Ⅲ interferons, interferon stimulated genes and microRNAs) in these cells. We will also determine the effect of HIV and/or HCV infection on the production of inflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β and IL-6) and oxygen species (reactive oxygen species and nitric oxygen species). Furthermore, we will determine the underlying mechanisms of HIV and/or HCV- or viral protein-mediated neuronal injury at both molecular and cellular levels. These studies will provide scientific evidence for the development of treatment strategies for HIV and/or HCV-mediated CNS damage.

艾滋病毒(HIV)和丙肝病毒(HCV)合并感染已成为全球重要的公共卫生问题。除了HIV感染免疫细胞或HCV侵犯肝脏外，两种病毒都具有损害中枢神经系统的能力。现已知HIV和/或HCV感染会对中枢神经系统造成直接或间接损伤，导致认知障碍、脑病等严重后果，但尚不清楚HIV或HCV 感染中枢神经系统的靶细胞以及它们造成神经元损害的机制。本项目将分离人胚胎脑组织中的原代小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元细胞,揭示HIV或HCV感染和复制的靶细胞，研究HIV和/或HCV感染对这些细胞内天然免疫因子（Ⅰ型、Ⅲ型干扰素，干扰素刺激因子及微小RNA等）的抑制以及对炎性因子（TNF-α,IL-1β，IL-6等）和氧自由基（ROS、NOS）的诱导，并在细胞和分子水平阐明两种病毒以及病毒蛋白对神经元损伤的作用机制，为研发治疗HIV和/或HCV介导的中枢神经损伤的药物提供必要的科学依据。

现已知HIV和/或HCV感染会对中枢神经系统造成直接或间接损伤，导致认知障碍、脑病等严重后果，但尚不清楚HIV或HCV 感染中枢神经系统的靶细胞以及它们造成神经元损害的机制。本项目围绕神经病毒学领域的关键科学问题，开展HIV 或HCV 感染中枢神经系统造成损伤与神经系统天然免疫关系的研究，通过体外和体内实验研究了HIV和/或HCV感染CNS的靶细胞，阐明了两种病毒介导的神经元损伤作用机制，揭示了病毒感染及病毒蛋白对CNS细胞内天然免疫的调节作用。我们通过体内实验发现SHIV/SIV感染可造成神经系统中小脑，脑干和基底节损伤严重，大脑皮质的神经元细胞稀疏伴随小胶质细胞的增生和嗜神经细胞现象，同时脑组织中巨噬细胞聚集增多和小胶质细胞的激活，伴随病毒感染。我们进一步发现在脑组织病变严重的小脑和脑干中病毒DNA和RNA载量高，活化的巨噬细胞可能激活潜伏在CNS中的病毒并大量复制，释放的炎性因子导致脑组织神经元损伤。通过体外实验我们发现天然药物 (EGCG) 可预防和治疗病毒感染，抑制神经炎症导致的神经元损伤，我们还发现HCV感染可影响Toll样受体3信号通路并抑制Ⅲ型干扰素在肝脏细胞中的表达，HCV双链RNA激活的巨噬细胞抑制HCV在肝脏细胞中的复制，Toll样受体3激活的巨噬细胞通过外泌体赋予肝细胞抗丙肝病毒的能力，更重要的是天然药物 (EGCG) 能促进HCV双链RNA在肝实质细胞中诱导的天然免疫反应。本项目的研究成果为研发与天然免疫相关可治疗HIV和/或HCV介导的中枢神经损伤的药物提供必要的科学依据。