基于炎症微环境探讨益肺散结法干预COPD气道重塑的分子机理研究

Chronic obstructive pulmonary disease(COPD) etiology and pathogenesis is more complicated, the main means of treatment of anti-inflammatory by glucocorticoid and spasmolysis by bronchial relaxation, can't prevent lung function decline for a long time. Researches show that COPD airway remodeling is the result of the interaction between inflammation cells and structure cells caused by the repeated stimulation of chronic inflammation. Based on the "QiXuTanYuHuJie" theory, the key pathogenesis of COPD airway remodeling, this research select the clinical effective experience prescription, from the perspective of inflammatory microenvironment, comprehensive analyze the respiratory tract bacterial load、inflammatory cells、all kinds of cytokines produced by inflammatory cells、local mucosal immune molecules，and dynamic change in the process of inflammation/ disorder state of repair in COPD airway remodeling. Through the experiments in vivo and in vitro, explore"YiFeiSanJie"how to improve the local inflammatory microenvironment, enhance airway mucosal immune function, reduce airway bacterial load, remove inflammatory mediators and pathological product, adjust cytokines balance, reduce airway inflammation, slow the development of airway remodeling. Hope to seek more targets for prevention and treatment of COPD from Chinese medical, especially provide theoretical basis for improving the development of COPD airway inflammation and intervening airway remodeling.

慢性阻塞性肺疾病(COPD)病因病机较为复杂，以糖皮质激素抗炎及支气管舒张剂解痉为主要手段的治疗，不能阻止肺功能长期下降的趋势。研究表明，COPD气道重塑是慢性炎症反复刺激引起炎症细胞和结构细胞之间相互作用的结果，本课题以COPD气道重塑的关键病机"气虚痰瘀互结"理论为依据，选取临床有效经验方药（黄芪、防风、白术、浙贝母、白芥子、生三七、莪术），从炎症微环境角度，综合分析呼吸道细菌负荷、炎症细胞及其产生的各种细胞因子、局部黏膜免疫分子及炎症/修复失序状态在COPD气道重塑发生过程中的动态变化。通过体内外实验研究，探讨益肺散结方药通过改善局部炎症微环境，增强或恢复气道黏膜免疫功能，降低气道细菌负荷量，清除炎症介质和病理产物，调节细胞因子平衡，减轻气道炎症，减缓或阻止气道重塑发展的作用机理，为从中医药中寻求多靶点防治COPD，特别是改善COPD气道炎症，干预气道重塑的发生发展提供理论依据。

本研究为云南省名中医李庆生教授针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）气道重塑“肺气虚衰，痰瘀互结”的病机特点，提出“益肺散结”为主法，益肺重在扶正肺气以固肺实卫，散结重在涤痰则宣肺平喘，化痰宽胸；逐瘀则活血通络，祛瘀散结。并且通过长期临床实践优选出以益气固表的经典方剂“玉屏风散”作为基础方，辅以涤痰逐瘀之药物，组成益肺散结方（又称为玉屏风散加味方），在临床治疗COPD获得显著疗效。本研究基于COPD气道局部炎症微环境与气道重塑的关系，通过观察该方药对COPD大鼠模型气道细菌负荷量、黏膜免疫分子SIgA对气道重塑发生发展的影响，从分子水平初步探讨该方药通过“益肺、扶正”增强气道黏膜免疫的功能，降低气道细菌负荷量，阐明其“益肺”作用，并通过观察益肺散结法方药对COPD大鼠模型NF-κB和TGF-β1/Smad信号转导通路的调控，从分子水平探讨益肺散结法方药“活血、散结”改善气道炎症，阻断气道重塑发展的机理。.通过本课题研究结果提示益肺散结方干预COPD气道重塑的可能机制，主要有以下几方面：该方药“益肺、扶正”作用表现在调节SIgA、plgR/SC、气道黏膜免疫的功能，降低气道细菌负荷量，减轻COPD大鼠模型支气管周围炎性细胞浸润。而“活血、散结”作用主要表现在阻断气道重塑TGF-β1、MMP-9、TIMP-1的异常表达，促使各相关细胞因子趋于正常，改善管壁增厚和肺气肿等病理改变；调节MMP-9/TIMP-1比值，维持二者之间的动态平衡；抑制成纤维细胞和内皮细胞生长，减轻支气管平滑肌细胞增生，抑制TGF-β1表达阻止Smad2/3磷酸化，调控TGF-β1/Smad信号通路，以延缓COPD气道重塑病理进展，初步揭示了益肺散结方阻断COPD发展进程的分子机制，为临床治疗和新药开发奠定了基础。