补体和凝血系统的“分子对话”和调控在急性肾移植排斥反应中的作用

传统观念认为补体和凝血系统彼此独立；最新研究结果显示补体与凝血系统存在着和谐精细的相互作用，它们之间"交叉对话"如果发生异常，将导致免疫性疾病的发生。课题组前期实验发现急性排斥患者多个凝血因子和补体蛋白表达显著上调；并且两个系统有多重相互作用。本研究拟在前期研究基础上，以同种异体肾移植术后发生急性排斥和未发生排斥肾功能稳定的患者为研究对象，同位素标记的定量蛋白组学方法检测两组患者血浆蛋白谱；筛选两组间差异蛋白，用生物信息学方法构建补体和凝血系统"交叉对话"的丝氨酸蛋白酶网络模型，寻找关键调控分子；临床、细胞、动物实验多层面验证补体和凝血系统相互作用的网络模型，以及关键调控分子的作用。本研究不仅有助于阐明急性排斥的发病机制，而且可以寻找疾病防治新的作用靶点，为肾移植急性排斥反应的防治提供新的理论依据。

肾移植急性排斥是移植后肾功能恶化及远期慢些排斥发生的主要原因。传统观念认为补体和凝血系统彼此独立；最新研究结果显示补体与凝血系统存在着和谐精细的相互作用，它们之间“交叉对话”如果发生异常，将导致免疫性疾病的发生。课题组以同种异体肾移植术后发生急性排斥和未发生排斥肾功能稳定的患者为研究对象，同位素标记的定量蛋白组学方法检测两组患者血浆蛋白谱；筛选两组间差异蛋白，发现急性排斥患者多个凝血因子和补体蛋白表达显著上调；并且两个系统有多重相互作用。用生物信息学方法构建补体和凝血系统的丝氨酸蛋白酶网络模型，识别出以信号转导及激活的转录因子3（STAT3）为核心的转录调节网络关键调控分子。联合供体造血干细胞及肾移植可诱导受体免疫耐受，是免疫排斥完全相反的一种状态；因此我们研究了供体造血干细胞联合肾移植后患者和单独肾移植的血浆蛋白谱；发现补体和凝血级联反应中的多个蛋白包括补体C3a、C5a、 纤维蛋白原α和β链的前体在造血干细胞联合肾移植组中显著下调至少2倍以上；综合上述结果提示补体和凝血系统的异常表达和调节是导致免疫排斥的重要疾病机制。本研究不仅阐明了急性排斥的发病机制，而且寻找到疾病防治新的作用靶点 。