生物基聚合物中空纤维透析膜的梯度微结构调控及界面仿生中分子特异去除机理研究

The project starts from the design of membrane materials genes, aims to study bio-based Poly(lactic acid) and intends to construct the specific free molecules channels on PLA hollow fiber membranes, and to fabricate biomimetic interface on the confined space of internal surface of hollow fibers, which will improve the hemocompatibility and the removal efficiency of middle and small molecule weight substances. To be specific, a synergy micro-phase inversion was invented to produce a gradient microstructure distribution, e.g. to produce the porous external surface of hollow fiber via vapor-induced phase separation and co-extruding technique, to produce the dense and smooth internal surface of hollow fiber via instantaneous phase separation, to produce interconnected pore cross section via hydrothermal induced phase separation respectively. An in-situ crosslinking and surface segregation technique will be introduced to prepare a hydrophilic PLA based hollow fiber as a platform membrane material, then negatively charged polymer was immobilized the internal surface and positive charged polymer was immobilized the external surface to form a vectorial micro-electric field, thus opened the selective channel for β2 microglobulin. Subjective & objective bodies interaction including hydrogen bonding, the electrostatic self-assembly was utilized to modify the confined space of internal surface in a biomimetic way. A comprehensive theory system will be finally established including bio-based polymeric materials designing, the microstructure control, the compatibility modification, the dialysis micro-channel construction, the evolution of microstructure and molecular chains during sterilization and dialysis process.

本课题从材料基因设计出发，以生物基聚合物为研究对象，建立聚乳酸中空纤维膜的分子选择性透析通道，在中空纤维膜受限空间内壁构造仿生界面及微电场，提高透析膜的血液相容性及对中、小分子蛋白的清除效率。具体采用协同微相分离手段，即通过蒸汽诱导相分离及共挤出技术构造透析膜多孔外表面，通过水热复合相分离构造互穿网络双连续结构中间层，通过瞬时相分离构造较致密内表面，以建立多级微孔结构的梯度分布。利用原位交联及聚乳酸两亲性聚合物的表面诱导建立功能化平台膜材料；利用表面诱导及共挤出构造具有荷正电外壁和荷负电内壁的矢量微电场，打开β2-微球蛋白的选择性传输通道，利用氢键、静电自组装等主客体相互作用对中空纤维膜受限空间内壁进行仿生分子修饰。最终建立生物基聚合物材料设计，中空纤维膜多级微结构梯度分布控制，血液相容性界面仿生，中、小分子自由透析通道构造，生物基聚合物膜在消毒及透析过程的结构演变机制的系统理论体系。

血液透析膜是透析器的核心部件。在透析过程中由于人体固有的自我保护机制使得血液在接触到异物时会发生凝固，触发凝血机制，甚至造成严重的血栓现象，堵塞血透膜表面孔，影响透析效率，甚至危及患者生命。临床上采用注射肝素方式，在短时间内破坏人体的凝血机制，达到抗凝目的。但残留肝素会引发血小板减少等严重后遗症。设计具有良好血液相容性的透析膜，可实现少肝素甚至无肝素的血液透析过程，且具有积极的科学和临床意义。聚乳酸（PLA）作为一种生物基聚合物用于制备相容性良好的血液透析膜，具有重要的研究及临床价值。.基于此，本课题的主要研究内容如下：通过对相转化机理包括热力学和动力学的研究，调控铸膜液组成和成膜条件制备出具有互穿网络结构的PLA膜；通过共混、接枝、界面交联等改性方法对PLA膜表面进行化学修饰以提高其血液相容性；通过界面微溶胀的方式对透析器进行改性，赋予其自抗凝特性，减少或避免透析的肝素依赖，主要结论如下：.（1）有效调控微相分离过程，具体通过改变聚乙二醇（PEG）、聚氧化乙烯（PEO）的分子量，PEO与PLLA的比例，增加凝固浴中NMP的量，改变铸膜液在空气中的停留时间，可以调控聚乳酸微孔膜的孔结构由指状孔向互穿网络结构演变，实现了多级微孔结构的梯度分布，所制备的膜具有较高的力学、通量和截留性能；.（2）通过一系列的仿生分子设计，在实现高抗凝表面的仿生修饰。具体通过多巴胺和APTES固定肝素、表面两性离子化、表面PEG化、界面微溶胀等方法对膜表面进行肝素/类肝素化改性。改性后的PLA微孔膜表现出良好的血液相容性；.（3）通过界面微溶胀策略实现透析器中空纤维膜受限内壁的仿生抗凝表面修饰，一步制备出自抗凝透析器，血液相容性（APTT>600s）、肌酐、尿素及中分子的清除效率满足临床应用要求。.上述研究结果对于制备自抗凝透析器具有重要的理论支撑作用，特别是深入理解聚合物微孔膜表面的凝血机制及抗凝表面的修饰具有重要的科学指导意义。