核转录因子FoxG1在听觉系统退行性变中的作用机制及干预措施

Presbycusis is the cumulative effect of aging on hearing. It is a progressive.bilateral symmetrical sensorineural hearing loss. So far the causes of the.deafness is unknown, the mechanisms involved in the degeneration of auditory has.not yet been fully elucidated. Recent studies have shown that the mitochondrial.common deletion is closely related to deafness caused by degenerative changes in.the auditory system and some nuclear factors are proposed to participate in the regulation of mitochondrial function. FoxG1 plays an important role in the regulation of mitochondrial energy metabolism and synthesis, but it is not been reported in the study of auditory degeneration. In this study, we investigate the regulation mechanism of FoxG1 in auditory central system and peripheral organs in the aging process. We also explore whether the survival and function of the hair cell can be maintained by the coordinated regulation of FoxG1 with metabolism or apoptosis related signal pathway. This study supplied foundation to investigate the pathogenesis of hearing loss caused by degeneration of auditory system and measures of prevention and cure.

老年性聋是指随着年龄增长，双耳听力进行性下降的感音神经性耳聋。老年性聋的病因尚不清楚，其发病机制至今尚未完全阐明，近年来研究发现线粒体DNA的缺失和突变与老年性聋有着密切关系,而核转录因子在线粒体的功能调控中具有重要作用。有研究报导FoxG1在线粒体能量代谢及合成中具有重要的调控作用，但是在听觉退行性变的研究中关于核因子却鲜有报道。在前期研究中，我们发现自噬及FoxG1表达水平在动物及细胞衰老模型中均出现下降，提示在听觉退行性变过程中FoxG1可能通过与自噬或相关信号通路的协同调控从而发挥重要作用。本项目将从听觉中枢系统及外周器官的退行性变着手，重点研究FoxG1在耳蜗毛细胞衰老进程中的调控机制，希望通过FoxG1与代谢及凋亡相关信号的协同调控达到维持毛细胞的存活及功能的目的，从而部分延缓听力减退，为以后在临床上应用基因方法治疗老年性聋奠定理论和实验基础。

老年性聋表现为渐进性双侧对称的听力损失，它主要是因为听觉系统的退行性变所致。老年性聋的发病机制至今尚未完全阐明，尚无有效的防治办法。本研究旨在探讨听觉系统退行性变相关耳聋的发病机制及可能的防治办法。本课题组利用D-半乳糖构建拟老化动物模型及细胞模型；对FoxG1和自噬在听觉中枢系统及外周器官老化过程中的角色进行探索；分析FoxG1和自噬与炎症反应在老年性聋发展中的作用；探讨Aspirin在拟老化动物和细胞模型中对FoxG1和自噬的影响；解析FoxG1和自噬与表观遗传信号通路的关系；在拟老化模型中，研究19S蛋白酶体PSMD11/Rpn6亚基的作用；探索铁死亡在听皮层老化过程中的作用；研究二甲双胍通过平衡UPR和激活AMPK/ERK1/2信号通路对听力损失的治疗作用。我们的研究结果显示D-半乳糖加速了听皮层及耳蜗的衰老进程，并导致线粒体DNA常见缺失比率升高。在D-半乳糖诱导的拟老化模型中FoxG1和自噬水平下降，蛋白酶体活性受损，ROS增加，PSMD11下降，铁积累及铁死亡发生，非折叠蛋白反应的平衡受损，AMPK/ERK1/2信号通路被激活。我们的结果部分阐明了听觉外周和中枢系统衰老和线粒体DNA常见缺失在老年性聋中作用，发现了FoxG1、自噬、表观遗传、PSMD11、铁死亡、UPR和AMPK/ERK1/2信号通路在老年性聋中的作用及其作用机制，证明了FoxG1和自噬在老化毛细胞的炎症易感性中的调控作用，探讨了阿司匹林、铁螯合剂和二甲双胍对老年性聋的作用和潜在治疗效果。我们的研究为阐明老年性聋的发病机制及干预措施奠定理论基础，并提供新的可能的治疗靶点。