鼠尾草酸靶向调控转录因子Aiolos诱导ALL细胞凋亡的机制研究

急性淋巴细胞白血病（ALL）是严重威胁人类健康的造血系统恶性肿瘤，诱导凋亡疗法是治疗ALL的重要策略之一。目前应用的诱导剂多为重金属制剂，毒副作用大，因此寻找低毒高效的凋亡诱导剂有重要意义。Aiolos是淋巴细胞发育必需的关键转录因子，对其增殖、分化、凋亡起重要作用。我们前期工作发现：传统中药迷迭香的提取物鼠尾草酸（CA）能够诱导ALL细胞凋亡，并发现ALL细胞株中Aiolos表达缺失，经CA干预后其表达显著增加。不仅如此，CA为药食两用，安全，具备作为治疗ALL的低毒高效凋亡诱导剂的潜质。因此，本课题拟采用不同ALL细胞系及构建ALL/SCID小鼠白血病模型，通过Aiolos过表达载体、Aiolos RNAi载体和CA干预，在体内、体外实验中阐明CA诱导ALL细胞凋亡的作用靶点及分子调控机制，为临床寻求以Aiolos为靶点的治疗手段提供科学依据，为CA早日应用临床治疗提供理论基础。

急性淋巴细胞白血病（ALL）是严重威胁人类健康的造血系统恶性肿瘤，诱导凋亡疗法是治疗ALL的重要策略之一。目前应用的诱导剂多为重金属制剂，毒副作用大，因此寻找低毒高效的凋亡诱导剂有重要意义。传统中药迷迭香的提取物鼠尾草酸（CA）长久以来作为无毒防腐添加剂，广泛应用于食品加工行业。近年来，CA在抗肿瘤方面的显著作用也得到了证实。Aiolos是淋巴细胞发育必需的关键转录因子，对淋巴细胞增殖、分化、凋亡起重要作用。课题组从细胞、动物实验两个层面探讨了Aiolos在ALL发生发展中的作用机制及CA抗ALL的作用靶点及调控机制。本课题按照研究计划逐步开展实施，基本达到了预期设计目标。主要研究内容包括：1、Aiolos在ALL中的表达及生物学行为；2、Aiolos在ALL发生发展中的作用及分子调控机制；3、CA对ALL细胞生物学行为的作用、分子靶点及调控机制。研究结果表明：1、Aiolos蛋白在Jurkat，K562，Molt-4和Nalm-6细胞系中均有表达，Aiolos能够抑制ALL细胞的增殖，引起细胞周期停滞，调节细胞凋亡；2、Aiolos抑制ALL细胞的增殖、引起细胞周期停滞、调节细胞凋亡的机制与通过IKK/NF-κB信号传导通路调控Cyclin D3、P21、P27、 Bax、Bcl-2等细胞周期及凋亡蛋白表达相关。3、CA在体外实验中能够抑制ALL细胞的增殖，具有诱导细胞凋亡和细胞周期停滞的能力。在体内实验中，CA亦能引起ALL细胞凋亡，并能够延长白血病小鼠的生存时间。其作用与通过Aiolos蛋白表达的改变调控P27、caspase-3等细胞周期及凋亡蛋白表达相关。上述研究成果为临床寻求以Aiolos为靶点的治疗手段提供科学依据，为CA早日应用临床治疗提供理论基础。