孳生虫源的抗菌化学生物学信息及新型抗生素的发现与构效关系研究

In recent years, the occurrence of new infectious diseases and multi-drug resistance of bacteria appear constantly, that has become a threat to human health killer. It is thus imminent to look for new antibiotics from the natural resources. Based on previous investigation on the antibacterial compounds of fomite pest source, our results displayed that those secondary metabolites of dirty insects such as fly, ants and blatt contained a lot of natural antibacterial substance with novel chemical structure information, and could predict the discovery of new antibiotics. These insects living in polluted environments are potential and irreplaceable resources of antimicrobials against infectious agents. Selecting the secondary metabolites of polluted insects as the research objects, this project focus on seeking new natural fluoride with broad spectrum antimicrobial activity and antimicrobial target active molecules (group), through the system of separation for producing antimicrobial substances which show insect source potent activity. According to minimun inhibitory concentrations (MIC)determined by agar disk dilution method and multi-drug resistance screening against pathogenic bacteria assay, finally obtain 1-2 new antibiotics lead compounds. It will further reveal the structure-activity relationship and antibacterial mechanism of target molecules by exploring the leads derivatives synthesis and using computer aided drug design optimized. This work will not only provide a new pathway for development of new antibiotics, but also develop the new thinking and enrich the chemical biology of insects study.

近年来，新型感染性疾病的发生及耐药菌的不断出现，成为威胁人类健康的杀手,因此从天然资源中寻找可应对细菌感染的新的抗生素已迫在眉睫。基于前期我们对病媒虫源抗菌活性成分的调查结果，显示其中蝇、蚁和蜚蠊等昆虫的次生代谢物中，含有大量新颖化学结构的天然抗菌物质的信息，可预测新的抗生素的发现。这些孳生昆虫的肆虐生存环境，相信是当前具有产生新型抗生素潜能的不可取代的宝贵资源。本项目以孳生昆虫次生代谢物为研究对象，在对该类虫源抗菌活性成分的系统分离的基础上，重点寻找具广谱抗菌活性的新天然氟化物和抗菌靶标活性分子物质(群)。通过药敏实验的最低抑菌浓度(MIC)测定和对抗病原耐药菌的筛选评价，最终获取新抗生素先导化合物1-2个。进一步探索先导物衍生物的合成和用计算机辅助药物设计进行优化，揭示目标分子的构效关系和抗菌机制。研究不但为新型抗生素的研制提供新途径和新思路，而且丰富了昆虫化学生物学。

该项目按计划对孳生虫源的抗菌化学生物学信息开展研究，寻找新型抗生素先导化合物进一步从分子结构阐明其构效关系。在获得国家自然科学基金资助后，项目进展顺利，发现了昆虫源新抗生素先导化合物大环内酯生物碱和3β-氧代, 甾5(6)-烯醇两类分子骨架的杀菌剂。于2018年分别在著名的传统有机化学期刊Tetrohedron 和molecules 发表论文，揭示了挑战环境的昆虫生物小分子高效合成反应器，产生的新颖分子结构和抗菌杀菌的机理，按期圆满完成了预期目标。在此期间，我们及时抓住表征的新抗生素先导化合物分子构效关系的研究成果进展，调整研究策略，把目标还对准了当前化学生物学的最前沿-----基于全新杀菌机制的小分子的结构与抗耐药性功能的研究上。. 在针对全新杀菌机制的抗生素先导物研究发现方面，过去近5年我们选取一系列孳生昆虫和节肢动物如大头蝇蛆虫、黑蚁、蟑螂、地龙等作为研究对象，首次成功的分离和表征了昆虫小分子具有的抗菌信息，以及该类新颖分子的立体结构（2016，Bio. Med. Chem. Lett；2016，Chem. Nat. Prod；2014，Nat. Prod. Res；2018，Tetrohedron ）包括新抗菌氟化物（2017，Nat. Prod. Res）。该研究采用药敏试验平板法和选用临床上常见机会致病菌（包括G+和G-）及耐药菌MRSA菌株，在本实验室建立了一套高效快速追踪分离和鉴定微量天然产物抗菌活性及评价的研究方法，可有效提供具抗生素样先导物的化学生物学信息和孳生虫态信息资源数据库（2017，《Future Foods》a monograph on insect；2018，计算生物学；2017，河南科技大学学报《自科版》）。其中我们完成的英文专著（《Future Foods》Chapter 2）一章，据统计当年出版的前3个月，全世界最热点国家下载率就高达100次。这里涉及美国、中国、德国、意大利和俄罗斯等5个国家46个地区。这一研究成果被出版社称为 “your worked had to share your research with the world” （你不得不与全世界分享你的研究工作的成果）。从分子水平上阐明了新抗生素样物质的抗菌功效和分子机理的研究（2017，Nat.Prod.Res.; 2018, Molecules).