RNF213基因启动子区多态性与前循环颅内大动脉狭窄/闭塞的相关性及机制探讨

Many studies support the RNF213 gene R4810K is an important genetic susceptibility loci of moyamoya disease (MMD) and ICASO not diagnosed as MMD (non-MMD ICASO), and there were certain racial differences. MMD and non-MMD ICASO in China may be also associated with other functional variable loci of the RNF213 gene. Therefore, we hypothesized that promoter region in RNF213 gene may have functional variant involved in pathogenesis of MMD and non-MMD ICASO in China. The current research on this aspect has not been reported at home and abroad. Our research team early found a potential functional variant -677A/G in promoter region of RNF213 gene and the frequency of -677G allele was significantly higher in small sample MMD and non- MMD ICASO than that in normal control group. So we plan to expand the sample size to verify the association of variable loci -677A/G with MMD and non-MMD ICASO in Chinese Han population. Furthermore, we plan to perform electrophoretic mobility shift assay and chromatin immunoprecipitation experiments as well as the construction of luciferase reporter gene vector to research function of variable loci -667A/G. This study can clarify genetic susceptibility loci of anterior circulation ICASO in the Chinese Han population and be helpful to the diagnosis, clinical typing, and high-risk screening of circulation ICASO.

多项研究支持RNF213基因R4810K变异是烟雾病及非烟雾病的ICASO的重要遗传易感位点，且存在一定种族差异。我国烟雾病以及非烟雾病的ICASO很可能还与RNF213基因其他功能变异位点相关。因此我们假设RNF213基因启动子区可能存在功能变异位点参与我国汉族烟雾病和非烟雾病的ICASO的发病。而目前关于此方面的研究在国内外尚未见报道。我们研究小组前期发现RNF213基因启动子区一个潜在功能变异位点-677A/G中G等位基因在小样本烟雾病及非烟雾病的ICASO患者中出现频率明显高于正常对照组。因此我们拟扩大样本量对-677A/G变异位点与汉族烟雾病及非烟雾病的ICASO的相关性进行验证；用电泳迁移改变实验和染色质免疫共沉淀实验以及构建荧光素酶报告基因载体对-667A/G变异位点进行功能研究。本研究可以阐明我国汉族人群前循环ICASO遗传易感位点，并有助于其病因诊断、临床分型、高危筛查。

研究背景：多项研究支持RNF213基因R4810K变异是烟雾病及非烟雾病ICASO的重要遗传易感位点，且存在一定种族差异，但中国人群与变异位点相关的临床、血管受累及血管损伤的病理特点还不清楚。另外我国烟雾病以及非烟雾病的ICASO很可能还RNF213基因其他功能变异位点相关。我们假设RNF213基因启动子区也可能存在功能变异位点参与我国汉族烟雾病和非烟雾病的ICASO的发病。.主要研究：验证RNF213基因R4810K变异是否是烟雾病及非烟雾病的ICASO的遗传相关位点；携带RNF213基因R4810K变异位点烟雾病及非烟雾病的ICASO的临床及血管损害特点；探讨RNF213基因启动子区检测到的变异位点与烟雾病及非烟雾病的ICASO的相关性；对RNF213基因启动子区可能的功能变异位点进行功能检测，以探讨其参与发病的可能机制。.重要的研究结果及关键数据：.1).RNF213基因R4810K变异与我国烟雾病和非烟雾病的ICASO的的发病具有相关性，39例MMD患者共检出8例RNF213 R4810K基因变异阳性者，R4810K基因变异与中国人群烟雾病的发病具有相关性（P<0.01; OR, 48.5; 95%CI, 5.7–415.8）；114例non-MMD ICASO患者中共检出8例（5例女性，3例男性）RNF213 R4810K基因变异阳性者, R4810K基因变异与non-MMD ICASO的发病具有相关性（P<0.01; OR, 20.2; 95% CI, 2.5–163.11）;.2).5（5/5）例女性和1例(1/3)男性R4810K变异位点阳性的非烟雾病的ICASO患者进行了高分辨核磁检查，结果显示所有5例女性患者表现为烟雾病性的高分辨核磁成像特点（同心圆性缩窄性改变）；而1例男性患者表现为动脉粥样硬化性的高分辨核磁成像特点。.3).携带RNF213基因R4810K变异的烟雾病患者与非携带此变异的烟雾病患者相比，在血管表型方面，前者与后者合并大脑后动脉受累者分别为66.7%（4/6）和7.4%（2/27），差异有统计学意义（χ2=7.947，P=0.005）；两组铃木分期平均为4.0±0.0、2.9±0.7，差异有统计学意义（P=0.005）。.4).RNF213基因启动子区筛查到的多态性（点-677A/G），在烟雾病组、非烟雾病组以及对照组中的比例分