新型可激活超分子光敏剂的设计制备与构效关系

Photodynamic therapy is a new modality for the treatment of tumors, and the improvement of its therapeutic effects is primarily depended on using of excellent photosensitizers. Owning to many merits of layered double hydroxides (LDHs) as a drug nanocarrier, meanwhile, with a view to utilize the fact that the photosensitizing activities of axial substituted silicon (IV) phthalocyanine derivatives (SiPcs) can be easily quenched by intramolecular photoinduced electron transfer (PET) effect, in this project, we will construct a novel activatable supermolecular photosensitizer by intercalation of SiPc into folate-modified Zn-Al LDH, that does not show photosensitizing properties in circulation system. In this supermolecular photosensitizer, the photosensitizing activities of SiPc will be deactivated by PET effect as well as LDH host confinement effect. The supermolecular photosensitizer should be specifically transported to tumor tissue as a result of enhanced permeability and retention (EPR) effect and mediation of folate receptor. Moreover, the LDH should be dissolved in cancer cells and release Zn2+ ion to inhibit PET effect, resulting in the restoration of photosensitizing properties of SiPc. Herein, a series of well-designed SiPcs and the responding supermolecular assemblies will be designed and prepared, and the photophysical and photochemical properties, targeting release effect, the binding efficiency between Zn2+ ion and SiPc, the efficiency of activation, and photodynamic activities will be studied to reveal the structure-activity relationships of this kind of targeted activatable supermolecular photosensitizers. This project shows a novel idea. It not only shows promising applications in development of novel photosensitizer, but also is favorable for cognizing the novel phenomenon of supermolecular photochemistry, which presents great academic values.

光动力治疗是一种新兴的肿瘤治疗手段，发展性能优异的光敏剂是提高其疗效的关键。基于层状复合金属氢氧化物（LDH）可作为药物纳米载体的特性，针对轴向取代硅酞菁易因分子内光诱导电子转移（PET）效应而失活的特点，本项目提出构建在体内循环中无光敏活性的"硅酞菁/叶酸修饰锌铝LDH插层组装"新型可激活超分子光敏剂。即通过分子内PET效应和主体层间的限域效应抑制硅酞菁的光敏活性；利用LDH的纳米EPR效应和叶酸受体介导作用实现硅酞菁的靶向运送；借助LDH在癌细胞中的生物降解以及所产生的Zn2+的PET阻断效应，激活硅酞菁的光敏活性。项目将设计合成一系列不同组成结构特征的硅酞菁及其LDH组装体，评价其光物理和光化学性质、靶向降解释放特性、Zn2+激活效率和光动力抗癌活性，进而揭示该新型靶向激活型超分子光敏剂的构效关系。该研究对发展高效抗癌光敏剂、认知超分子功能材料的物理化学本质具有重要的理论和实际意义。

光动力治疗是一种非侵入性的肿瘤治疗手段，光敏剂是决定其疗效的关键，可激活光敏剂由于具有更高的选择性而备受瞩目，成为研究热点。. 本项目以层状复合金属氢氧化物（LDH）为主体，取代酞菁为客体，探索构建新型可激活超分子光敏剂。主要研究内容和结果为：（1）设计合成了一系列取代基类型和方式不同的具有光敏活性的取代酞菁（包括其硅和锌配合物）。（2）制备了纳米级的水滑石（LDH，以镁铝、锌铝水滑石为主）以及剥离LDH（即水滑石片），探讨了制备方法对LDH粒度和形貌的影响，在此基础上制备了表面叶酸修饰LDH。（3）探索了酞菁与LDH组装为超分子复合物的可能性，从中获得了一系列组成结构不同的LDH-酞菁复合物。（4）系统研究了取代酞菁、LDH-酞菁超分子复合物的光物理和光化学性质，着重比较了复合前后酞菁的光敏活性的变化，发现磺酸基、二-2-甲基吡啶胺基等基团取代的酞菁，与水滑石相互作用后，由于PET和聚集效应，光敏活性可被有效抑制。（5）研究了不同pH环境下超分子的稳定性，着重考察微酸环境下LDH降解特性，研究降解及所产生的锌、镁、铝等金属离子对酞菁光敏活性的激活调控。（6）研究了一系列酞菁及其LDH超分子复合物的离体和在体光动力抗癌活性，着重考察了所制备的超分子光敏剂的可激活抗癌活性。. 通过上述研究，初步揭示了具有可激活光动力活性的酞菁-LDH超分子复合物应具有的组成结构特征，发现磺酸基取代酞菁PcS8与LDH组成的复合物LDH-PcS8具有高效的可激活性质，在生理溶液（pH7.4）中，形成复合物后的酞菁的光敏化能力几乎被抑制，但是肿瘤组织的微酸环境（pH6.5），LDH可被有效降解同时恢复酞菁光敏活性，激活效率高达80%。离体实验表明，LDH-PcS8对HepG2细胞的光动力杀伤效果比PcS8提高了170倍；在体实验表明，当药剂量为0.9μmol/Kg时，抑癌率可达95.3%，且无皮肤光毒性。本项目研究结果可为光敏剂的设计提供参考，而且丰富了超分子功能材料研究内容，具有科学意义。部分结果已在Angew.Chem、Theranostics等学术期刊上发表21篇，且获得中国发明专利4项。