CX3CR-CD200介导SAH后小胶质细胞形态转换调控海马神经再生的机制研究

Early Brain Injury (EBI) results in high disability rate following Subarachnoid hemorrhage (SAH) and neurogenesis is a critical endo-neuroprotective mechanism following central nervous pathological condition. It has been proved that CX3CR1-conducted microglial type-transformation was strongly related with hippocampal neurogenesis and our previous study demonstrated that microglial activation was timely consistent with the mobilization of hippocampal neuron precursor cells (NPCs). CD200/CD200R maybe critical molecular correlation between these cells as reported. Here, we hypothesized that the type-transformation of microglia enhanced the microglia-NPCs dialogue, which was involved in hippocampal neurogenesis following SAH. With SAH model of rat and microglia- NSCs (neural stem cells) co-culture, we aim to elucidate whether activation of CX3CR1 can transfer activated microglia to a protective type (M2) and maintain it following SAH. Based on this, we are going to study the mutual effects between microglia and NPCs and the underlined chemical mechanism as CD200/CD200R. The project focused on the neurogenesis after SAH firstly from the sight of the neuroprotective effect of micrglia, which may confer a new therapeutic strategy for early brain injury following SAH.

早期脑损伤（EBI）是蛛网膜下腔出血（SAH）病残率增高的主要原因，神经再生在脑损伤后发挥关键的内源性保护效应。新近研究提示CX3CR1调控的小胶质细胞活化后形态转换（M1→M2）与神经再生关系密切；我们研究发现大鼠SAH后小胶质细胞活化与海马神经元前体细胞（NPCs）增殖在时间上吻合，现已证实CD200/CD200R是该两细胞间相互作用的重要机制。据此我们提出“小胶质细胞形态转换参与海马NPCs增殖,促进SAH后神经再生”的假设。该项目拟通过大鼠SAH模型及神经干细胞+小胶质细胞共培养模型，分步探讨：①SAH后小胶质细胞活化的表型特点；②CX3CR1受体激活能否增加SAH后M2型小胶质细胞活化并促进海马NPCs增殖；③干预CD200/CD200R细胞间直接作用对SAH后神经再生的影响。本项目着眼临床常见病，紧扣神经再生热门领域，探讨细胞间直接作用，有望为SAH早期脑损伤提供新的防治策略。

背景及目的：蛛网膜下腔出血（Subarachnoid hemorrhage, SAH）多发生于颅内动脉瘤破裂出血后,是出血性脑卒中的主要表现形式之一，死亡率高且伴有严重并发症。早期脑损伤（Early Brain Injury, EBI）是决定 SAH 预后的主要因素，尚缺乏有效的治疗措。本项目通过动物模型和后期延展性研究，探索出血性脑卒中主要几种形式包括：aSAH, ICH,GMH后神经炎症、脑积水以及血肿吸收继发脑损伤的新机制和防治新策略。.主要研究内容：1.验证CX3CR1受体激活是否参与小胶质细胞介导SAH后炎症调控及神经保护效应探讨CX3CR1介导的小胶质细胞表型转换在SAH后海马神经再生中的促进作用,2.探讨外周免疫对出血性脑卒中后继发损伤的影响和机制,3.验证细胞间直接作用（CD200/CD200R）是介导M2型小胶质细胞参与SAH后海马神经再生的关键机制（该部分内容还在进一步研究中）,4.探讨SAH后轴索损伤是否是继发认知障碍的关键环节（扩展研究中）.主要结果及数据：1.证实CX3CR1 -Frakcline信号通路是出血性脑卒中后 CB2R 选择性激动剂实现神经网络重塑的关键分子机制。2.证实了CB2R选择性激动剂JWH133可重塑 GMH 后幼鼠神经环路并阐明了CX3CR1阳性小胶质细胞可能通过分泌BDNF参与GMH后受损神经纤维束的修护作用。3.发现辛伐他汀可通过调控外周中性粒细胞凋亡，减少中性粒细胞向脑组织浸润，改善ICH后神经炎症。（属于研究深入，调整的研究内容）。.科学意义：本研究从SAH后早期脑损伤出发，延展性探索了出血性脑卒中及其继发脑损伤的新机制和防治新策略，为SAH在内的出血性脑卒中，包括ICH，GMH等继发脑损伤的防治提供了新策略，和干预新靶点。