Nrf2转录因子在失血性休克中的保护作用及其机制研究

失血性休克中组织缺血产生的过多活性氧簇（ROS）在介导细胞损害以及继而发生的全身炎症反应综合征和多器官功能不全综合征中扮演着至关重要的角色。但是目前临床上对如何去除多余ROS，防止失血性休克的继发器官损害仍缺乏有效手段。NF-E2相关因子2 (NF-E2-related factor 2 ，Nrf2 )已被发现是机体重要的抗氧化应激的转录因子。因此本课题在前期研究的基础上，通过建立Nrf2基因敲除小鼠的失血性休克模型，观察Nrf2缺失对于失血性休克后全身性炎症反应、重要器官的炎性浸润和细胞损害，以及机体固有免疫功能的影响，探讨Nrf2在失血性休克中的保护作用及机制，并进一步研究Nrf2激活剂CDDO-Im能否通过激活Nrf2相关抗氧化基因，降低机体ROS水平，减轻失血性休克带来的全身和重要器官的炎性反应，延缓和阻止器官功能衰竭，为临床上失血性休克的治疗提供一个新的靶点及其理论依据。

经过三年紧张的实验研究，课题已基本完成，目前已证实Nrf2缺失加重失血性休克小鼠的全身及重要脏器的炎症，并发现Nrf2缺失的小鼠腹腔巨噬细胞在失血性休克后表现出更明显的促炎症反应。而在小鼠腹腔巨噬细胞的细胞膜表面发现更多TLR4表达，免疫细胞表面的TLR4表达和炎症反应是密切相关的，所以这也可以解释上述的Nrf2缺失的小鼠表现出更明显的炎症反应。.1） 证实IL-6、IL-1b、TNF-a 以及HMGB-1等炎症介质在Nrf2缺失的小鼠血浆中明显升高。HMGB-1已被证实是失血性休克中重要的炎症介导蛋白。.2） 证实IL-6、IL-1b、TNF-a等炎症介质在Nrf2缺失的小鼠肝脏和肺中表达升高。此外，发现Nrf2缺失的小鼠肝脏和肺中表达出更多的MPO活性。.3）发现Nrf2缺失的小鼠腹腔巨噬细胞在失血性休克后表现出更明显的促炎症反应。.4）流式细胞仪发现失血性休克后的Nrf2缺失小鼠腹腔巨噬细胞的细胞膜表面有更多的TLR4表达。.因此我们可以得出结论，转录因子Nrf2在失血性休克中具有保护作用，完成课题预期成果。 两篇文章已基本完成，目前处于积极投稿状态。同时该项目培养了两名博士生。