面向中药复杂体系的吸入给药复合粒子优化设计原理与方法

本课题依据非线性复杂系统科学原理及研究思路，针对中药复方吸入给药复合粒子设计与制备中的"相分离"关键技术问题，耦合中药学与材料学基本理论与方法，选择"三七皂苷-丹参酮"有效部位组合为模型药物，以水溶性组分为母粒，脂溶性组分为包覆材料，制备包覆式复合粒子。采用激光散射、扫描电镜、透射电镜、HPLC等先进手段，借鉴本项目组已初步建立的"计算机化学在中药药剂学的应用模式"，采集物料体系的物理化学特征参数、相关复合过程工艺特征参数及目的产物复合粒子性能特征参数等检测数据，建立中药复合粒子设计与制备工艺小型数据库，应用中药制剂学、计算机化学、物理化学等，跨学科交叉研究多组分体系物理化学属性对粒子复合工艺关键参数的影响，构建数学模型，探索中药复杂组分在微米和纳米尺度实现有序组合的粒子复合优化设计原理，为对中药复方体系实现"物料表征参数检测-工艺过程参数筛选-目的产物性能优化"提供一种全新的研究模式。

根据材料科学“能与熵的角逐是‘有序-无序’转变的物理根源”原理，针对中药多元组分复合粒子制备过程的复杂性与不确定性，以“三七总皂苷-丹参酮ⅡA”为模型药物，建立专属表征技术体系，采用中药制剂学、物理化学、计算机化学方法寻找核心工艺因素，跨学科交叉探索中药多组分在微纳米尺度实现有序组合的粒子复合优化设计原理和方法。.1. 利用中药复方不同组分的各自材料学性质，采用溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥技术，制备共25种（混合型16种，包覆型9种）三七/丹参复合粒子，筛选适用中药复方多元体系的肺部吸入给药微粒制备技术。.2．建立肺部吸入给药“三七/丹参”复合粒子质量评价体系。除堆密度、休止角、排空率、雾化特性、粉粒分布等中国药典要求检测项外，引入国际先进的理念与设备，创建内部空间结构、粒子间粘附力、比表面积及表面能、引湿性、透气性、排空率及体外沉积性能等表征方法。.3．建立面向中药复杂体系的吸入复合粒子信息系统，开展“表征参数检测-工艺过程参数筛选-目标产物性能优化”数据挖掘及知识发现，研究多组分物料体系物理化学属性对粒子复合工艺参数的影响。.4．优选出混悬液喷雾干燥法制备包覆型和共喷雾干燥法制备混合型复合粒子的工艺技术，未添加任何辅料，将“亲水性”与“亲脂性”两类中药组分结合于同一微米级粒子。所得粒子球形度、分散性能良好，粒径分布窄，平均粒径1.4μm。有效克服了机械混合法存在的混合不均匀现象，以及两类成分因雾化性能差异而不能同步到达肺部的不足。.5．采取共喷雾干燥法制备“三七/丹参”复合粒子。基于对喷雾干燥过程中粒子形成基本原理的认识，考察雾化压力、进口温度、溶剂系统对粒子形貌及体外雾化沉积性能的影响；并对复合粒子优化设计原理进行探讨。.6．采用气管干粉吹入法实现“三七/丹参”复合粒子大鼠肺部给药，以UPLC-MS/MS法开展人参皂苷Rg1、Rb1、丹参酮ⅡA等的药动学研究。人参皂苷Rg1在5min内迅速达峰，并快速消除；人参皂苷Rb1在1h达峰，生物利用度与口服给药相比大大提高；丹参酮ⅡA在15min内达峰，虽与口服给药相比生物利用度得到提高，但亲脂性的丹参酮ⅡA在肺脏的浓度要远高于在血液中的浓度，存在肺靶向性分布。结论：“三七/丹参”复合粒子肺部给药作为非注射给药途径，可有效提高各成分的生物利用度、并可实现丹参酮ⅡA的肺靶向性分布。