BH3-only 蛋白(BOPs)在淋巴瘤细胞凋亡中的作用机制及潜在治疗价值

BH3-only蛋白(BOPs)是Myc基因诱导淋巴瘤细胞凋亡的重要信号通路蛋白，以BOPs为靶点直接诱导凋亡，比传统化疗特异性更强，治疗效果可能更好。课题组前期发现Bim可诱导淋巴瘤细胞凋亡，但不是唯一有效的BOPs。Puma是代表另一信号通路的BOPs。Puma与Bim对细胞凋亡的相对贡献及协同功能尚未阐明。本课题通过组织特异性基因转染小鼠形成的淋巴瘤（更接近肿瘤发生的本质）体外实验观察Bim与Puma同时上调或下调对小鼠淋巴瘤细胞凋亡的影响并判断两种信号相对比重及机制；体内试验研究Bim与Puma同时阻断或过表达，对荷瘤小鼠淋巴瘤发生发展及肿瘤抑制的影响，并探明Bim和Puma不同通路对此过程的相对作用强度及是否存在相互协同，明确联合增强Bim与Puma信号在肿瘤治疗中的潜在意义。Bim和Puma信号途径及联合凋亡诱导作用的阐明将加深BOPs肿瘤抑制机制的理解并提供更有效的治疗靶点。

多数化疗间接激活凋亡信号(例如DNA损伤通过p53诱导凋亡)，其作用相对较弱，效果往往不满意。而BOPs直接与促生存蛋白Bcl-2 或其类似物Bcl-xl结合使其失活，相比传统的以上游通路为靶点的药物，直接刺激细胞死亡机制，且与促生存蛋白结合力强，是更加有效的抗肿瘤途径，意味着模拟或增强BOPs，以Puma或Bim为治疗靶点比传统化疗具有更明显的治疗效果。BH3-only蛋白(BOPs)是Myc基因诱导淋巴瘤细胞凋亡的重要信号通路蛋白，Bim通过Bax蛋白/线粒体凋亡信号实现其细胞凋亡的功能，这一过程独立于p53。.本研究发现BIM缺陷小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）对抗Myc蛋白抗细胞凋亡的作用，而Bim缺失加速淋巴瘤发生。此外，BIM在Myc诱导的淋巴瘤过度表达，这表明Bim与p53基因信号途径不同。损失BIM进一步增强抗p53的细胞凋亡。小鼠p53基因敲除加剧Bim缺失引起的恶性肿瘤，促进更严重的自发性肿瘤的发生。因此，MYC通过Bim和p53基因的细胞凋亡信号平行激活Bax蛋白表达，促进细胞凋亡。Bim和P53信号途径及联合凋亡诱导作用的阐明将加深BOPs肿瘤抑制机制的理解并提供更有效的治疗靶点。Bim和p53基因下游信号为VDAC1，课题组正在进行相关研究并取得重要进展。.本研究在执行过程中，注意到核转录因子kB(nclear factor-kB，NF-kB) 在线粒体凋亡引起的肿瘤耐药中发挥重要作用。本研究选用多种肿瘤细胞株，证实小白菊内酯在体外对肿瘤细胞具有明显的生长抑制作用。小白菊内酯是NF-kB的抑制因子。小白菊内酯通过直接与I-kB激酶(IKK)的结合以及对p50/Re1A二聚体的丝氨酸残基的磷酸化调节,而显示出强烈的 NK-kB抑制活性，引起细胞内抗凋亡信号通路NF-kB活性的抑制。这一事件的结果是胚胎性癌细胞内原有的抑凋亡-促凋亡信号通路的平衡朝着促凋亡信号占优势这一方向倾斜，从而导致细胞凋亡。本研究发现小白菊内酯通过抑制NK-kB的活性而诱导多种肿瘤细胞凋亡，协同抗肿瘤药物的作用。同时，本研究也提示，从线粒体凋亡的角度寻找抗肿瘤药物是一种较为可行的理论策略。