单细胞多组学整合分析揭示细胞类型特异共调控

Recent advances in single-cell sequencing technologies make it achievable to explore the regulome in the single-cell level. Transcriptional regulation consists of the cooperative interplay between multiple regulation types. However, current single-cell transcriptional regulation studies take only one type of epigenomic regulation into account, which overlooks the interaction between the different epigenomic regulatory elements. Additionally, current omics-integrative analysis depends on the feature relationship between different biological data, focusing on the consistency of cell-type specificity of multiple data modalities, while lacking further discussion for the inconsistent information which results from complex transcriptional mechanisms. In this project, we aim to integrate single-cell transcriptome, methylome, and chromatin accessibility data, identify the co-epiregulation between DNA methylation and chromatin accessibility on gene expression from both intra-omics interaction and inter-omics interaction. Next, we analyze the diversity of co-epiregulation and the association with cellular function and phenotypes in different cell types. We further discuss the role of information redundancy across omics in cell-type identity according to the consistency of gene expression and gene epiregulation.

单细胞测序技术的发展使在单细胞水平上挖掘调控组成为可能。转录水平的调控依赖于多种调控类型的共同作用。但是当前单细胞基因转录调控的研究仅考虑单一类型的调控，忽略了不同组学之间调控元件的相互作用。另外当前的组学整合分析依赖于不同生物数据间的特征关联，其研究重点是不同数据体现的细胞类型间差异的一致性信息，对于转录调控机制的内在复杂性导致的不一致的组学信息缺乏关注和进一步的探讨。本项目整合单细胞转录组、单细胞甲基化组及单细胞染色质开放性检测数据，从组学内互作和组学间互作两方面研究染色质开放性和DNA甲基化对基因表达的共调控。进一步研究不同类型共调控与细胞类型特异的功能和表型之间的关联。最后根据不同共调控类型中DNA甲基化和染色质开放性对基因的调控趋势（表达激活或表达抑制）与基因表达趋势是否一致，探索不同组学之间的信息冗余和信息互斥在细胞类型身份归属中的贡献。

单细胞组学如转录组和表观组等实验技术的快速发展以及组学间整合等信息方法的开发使得单细胞调控组的研究成为可能。当前单细胞表观调控的研究仅考虑单一类型的调控，忽略了不同表观调控元件之间的相互作用。本项目建立了单细胞多组学整合框架，实现不同来源的单细胞多组学数据集在细胞类群水平匹配和单细胞水平的数据匹配。本项目创新性提出了表观调控网络（EGRN）的概念，研究不同表观调控元件（eRE）的复杂互作关系及其对于基因表达的调控模式。我们发现细胞类群特异表达的基因具有更高的eRE使用冗余度；增强子-启动子-基因子结构（EPG）的形成对于调控细胞类群特异基因更为重要，并能够揭示重要的细胞功能；类启动子eRE和类增强子eRE具有更高的细胞类型特异性，和更高的eRE-基因序列进化相关性。根据EGRN的层次结构，我们尝试推断基因调控机器的分子模型；此外，我们提供了对eRE的序列特征及功能表型等多方面注释。