高时空分辨的多模态纳米智能探针用于精准调控细胞自噬防治动脉粥样硬化研究

Atherosclerosis is a major culprit threatening human health, and halting its progression at an early stage will reduce cardio- and cerebrovascular morbidity and mortality. The key early event in atherosclerosis is that lipid accumulation in vascular smooth muscle cells and monocytes/macrophages that leads to the formation of foam cells. Activation of autophagy has a potential role in regulating foam cell formation. However, excessive or insufficient autophagic activity can each provoke cell death and plaque destabilization, thus hindering its further use in atherosclerosis therapy. In this proposal, we plan to develop smart nanoprobes with optical or magnetic control, multimodal imaging functions, realizing the potential of regulation autophagy at precise times and spaces. These smart nanoprobes were constructed by assembly of targeting moieties for autophagy-related proteins on composite nanomaterials with optical, magnetic and thermal properties. Fluorescence, magnetic resonance and photoacoustic imaging were applied to observe their intracellular and in vivo migration, localization.and metabolism. Having established the best time point and position, autophagy signaling transduction was activated by using a magnetic field or a near-infrared light in an accurate and controlled manner. Through reducing lipid storage, atherosclerotic lesions were significantly attenuated. This research will provide new avenues for accurate image-guided therapy of atherosclerosis.

动脉粥样硬化严重危害人类健康，早期干预动脉粥样硬化的进程可以有效地降低心脑血管疾病的发病率和死亡率。血管平滑肌细胞和单核巨噬细胞内脂质堆积形成泡沫细胞是动脉粥样硬化早期病变的关键环节。尽管调控血管细胞自噬可抑制泡沫化，但是自噬调控的不足或过度却能引发细胞死亡及斑块破裂，严重阻碍了其在动脉硬化防治中的应用。本项目拟将磁控或光控、多模态成像融合于一体，构建高时空分辨的多模态纳米智能探针实现对细胞自噬的精准调控。基于光、磁、热纳米复合材料，针对调控自噬信号通路的关键分子连接特异性识别基团，构建纳米智能探针；利用荧光、磁共振、光声成像技术，实时示踪纳米智能探针在细胞和活体内迁移、定位及代谢等时空变化，确定最佳治疗时间和位置；在多模式成像指导下，磁控或光控激活自噬信号通路，通过降低病变血管细胞内脂质的积累抑制动脉粥样硬化的形成。该项目取得的成果将为动脉粥样硬化的精准治疗提供新策略与新途径。

动脉粥样硬化严重危害人类健康，早期干预动脉粥样硬化的进程可以有效地降低心脑血管疾病的发病率和死亡率。血管平滑肌细胞和单核巨噬细胞内脂质堆积形成泡沫细胞是动脉粥样硬化早期病变的关键环节。尽管调控血管细胞自噬可抑制泡沫化，但是自噬调控的不足或过度却能引发细胞死亡及斑块破裂，严重阻碍了其在动脉硬化防治中的应用。本项目是融合磁控或光控、多模态成像于一体，构建高时空分辨的多模态纳米智能探针实现对细胞自噬的精准调控。主要研究内容包括：（1）基于光、磁、热纳米复合材料，针对调控自噬信号通路的关键分子连接特异性识别基团，构建纳米智能探针；（2）利用荧光、磁共振、光声成像技术，实时示踪纳米智能探针在细胞和活体内迁移、定位及代谢等时空变化，确定最佳治疗时间和位置；（3）在多模式成像指导下，磁控或光控激活自噬信号通路，通过降低病变血管细胞内脂质的积累抑制动脉粥样硬化的形成。该项目取得的成果将为动脉粥样硬化的精准治疗提供新策略与新途径。项目执行期内，在 SCI 学术期刊发表论文 18 篇(其中1 篇为Nat.Commun.、1篇为Chem Sci.、6篇为Anal. Chem.)，申请发明专利19项，其中授权7项,相关成果于 2020 年获得山东省高等学校科学技术一等奖1项。在本项目的支持下，负责人于2018年12月获聘山东省泰山学者青年专家，2021年1月荣获“第10届山东省优秀科技工作者”的荣誉称号。此外，共参加国内及国际学术会议8次，培养具有高水平科研能力的博士研究生1名，硕士研究生9名。在本项目研究基础上，获批国家自然科学基金面上项目1项，山东省杰出青年基金1 项，山东省省属高校优秀青年基金1项，山东省重大科技创新工程1项，中国博士后科学基金面上项目1项，山东省博士后创新项目1项。