可降解smad7洗脱支架预防支架内再狭窄的作用及其机制研究

研究表明血管支架内再狭窄的发生是由血管平滑肌细胞的迁移和增殖引起，在此过程中存在TGF-β1信号转导通路，而smad7因子能够选择性地阻断该通路。在前期研究的基础上，课题组设想将smad7因子涂覆于镁合金支架制成可降解smad7洗脱支架，从smad7因子的生物学作用和镁合金支架的可降解性两方面预防支架置入后再狭窄的发生。本研究拟通过体外实验测试该支架对血管平滑肌细胞的作用，并通过大型动物置入实验检验smad7预防支架内再狭窄的作用效果，并通过检测TGF-β1、cyclinD1、CDK4、b-FGF、Egr-1等多种细胞因子，探讨可降解Smad7洗脱支架预防支架内再狭窄的作用机制。

1、项目的背景：血管狭窄及闭塞性病变的发病率呈逐年上升的趋势，逐渐成为目前乃至将来人类必须面对的最重大的公共卫生问题之一。介入放射学血管支架置入术的出现为动脉狭窄及闭塞性病变提供了一种安全、有效、微创的治疗方法。然而，随着该项技术的广泛应用和长时间临床实践的检验，严重影响支架预后的支架再狭窄问题逐渐凸显出来。目前无论是裸支架还是药物洗脱支架均存在不足。课题组在前期的工作中注意到smad7因子能够阻断支架再狭窄的关键步骤即血管平滑肌细胞迁移和增殖的信号转导途径，故提出将smad7作为药物对可降解支架进行涂层共同发挥预防支架再狭窄的设想。.2、主要研究内容：⑴在Smad7涂层支架材料表面培养血管平滑肌细胞，观察Smad7对其增殖的影响，测定血管平滑肌细胞多种细胞因子水平，研究离体条件下Smad7对血管平滑肌细胞的作用与机制。⑵将可降解Smad7涂层镁合金支架置入犬髂动脉狭窄模型的病变血管内，观察支架段血管平滑肌细胞的迁移和增殖以及支架的生物降解情况，研究Smad7对血管平滑肌细胞迁移和增殖的影响，探讨可降解Smad7涂层镁合金支架在预防血管支架再狭窄中的安全性和可行性，并讨论其作用机制。.3、重要结果及关键数据：Smad7在立体条件下能够抑制血管平滑肌细胞的增殖，AZ31镁合金支架虽然能够在3至6个月时间内完全降解，但在其存留在血管壁的时间内仍引起了平滑肌细胞的迁移和增殖，在支架降解后新生内膜具有一定的重塑能力使得内膜增生程度出现一定程度的减轻。在镁合金支架涂覆了Smad7后再狭窄和内膜增生得到了一定程度的抑制，DSA评价的术后1,3,6个月狭窄率实验组与对照组分别为11.73±1.53 VS 24.27±2.40（P=0.0074），22.61±1.73 VS 38.27±5.96（P=0.0091），16.46±2.51 VS 35.37±5.37（P=0.0125），内膜-中膜比分别为0.72±0.15 VS 1.26±0.32（P<0.05）,1.19±0.27 VS 1.68±0.41（P<0.05），1.23±0.11 VS 1.76±0.35（P<0.05），说明应用Smad7作为支架的涂层药物抑制再狭窄的方案具有可行性。镁合金支架的降解不影响外周血白细胞及镁离子水平，局部血管壁的炎症反应轻微。采用Smad7镁合金洗脱支架预防再狭窄是安全、可行的。