基于磺酰烯亚胺的新型串联反应：一类脒和酰亚胺酯/硫酯的高效合成

This project plan to study the process of nucleophilic attack of ketenimine by allylic amine/thioether/ether to form Zwitterionic intermediates and the consecutive aza-Claisen rearrangement. First, intramolecular reaction would be explored through rational design and synthesis of alkynl allylic amine/thioether/ether and reactions of these substrates with sulfonyl azide catalyzed by copper (I) complex. [3+2] cyclization would take place at first, followed by ring breaking and nitrogen extrusion to give N-sulfonyl ketenimine intermediates. This reactive functional group would attack by the tethered N/S/O nucleophiles to give corresponding cyclic Zwitterions, which would undergo aza-Claisen rearrangement to give rise to related amidine/imidothioate/imidate. Then, intermolecular version of this reaction will be studied, namely the copper (I) catalyzed three components reactions of allylic amine/thioether/ether, terminal alkyne and sulfonyl azide to give corresponding linear amidine/imidothioate/imidate. Accordingly, efforts will also be paid to pursuit the asymmetric version. The copper catalyst would be the choice for chiral ligand to bind and the complex would be able to induce asymmetric reactions to give rise of optical pure amidine/imidothioate/imidate.

本项目拟研究烯丙基胺、烯丙基硫醚、烯丙基醚亲核进攻烯亚胺生成内盐中间体及其随后的aza-Claisen重排反应。首先研究分子内反应，设计合成烯丙基炔基胺、硫醚、醚类化合物，在碱和催化量的亚铜盐作用下与磺酰叠氮发生【3+2】环化、开环、释放氮气生成磺酰烯亚胺，随后发生分子内亲核环化和aza-Claisen重排分别得到环状脒、酰亚胺硫脂和酰亚胺脂。在此基础上进一步研究相应的分子间反应，即铜催化的烯丙基胺/硫醚/醚、末端炔烃和磺酰叠氮的三组分反应，这些反应则会分别得到开链的脒、酰亚胺硫脂和酰亚胺脂。本项目还追求实现此类反应的不对成版本，利用体系中的一价铜催化剂作为手性配体的载体来诱导不对称的aza-Claisen重排，从而得到光学纯的脒、酰亚胺硫脂和酰亚胺脂类化合物。

近几年借助各种催化剂的应用，基于烯亚胺活泼中间体的化学合成及转化获得了长足的发展和进步。磺酰烯亚胺是其中一种已具备可靠方法获得的中间体。本项目围绕磺酰烯亚胺的串联反应展开研究，首先设计了各种烯炔胺底物，利用磺酰叠氮，在铜催化剂作用下，端炔现场转化为磺酰烯亚胺，通过筛选反应条件，我们成功实现了分子内烯丙基胺对磺酰烯亚胺的亲核进攻环合，随即3,3-重排，从而构筑了各种环脒和桥环脒。将烯丙基胺替换为烯丙基醚和烯丙基硫醚作为分子内亲核试剂时，没有获得相应酰亚胺酯和酰亚胺硫酯。由此我们转而研究烯酮的反应。通过大量反应尝试，发现α-氰基羧酸是产生烯酮很好的前体，为便于纯化，进一步开发了氨基酸酯为起始原料的两步一锅法产生烯酮，同样利用分子内烯丙基胺亲核进攻环化/克莱森重排，获得了γ/δ-内酰胺化合物。该分子内串联反应成功应用于一手性双环内酰胺小分子的合成，阐明了该方法在生物碱合成方面的潜在应用价值。在研究磺酰烯亚胺的过程中，我们频繁制备各种磺酰叠氮，为更好地了解叠氮试剂的化学性质，我们对其展开了研究。首先利用Fokin课题组发展的2,3-二甲基咪唑-1-磺酰叠氮三氟甲磺酸盐，研究了该磺酰叠氮与吲哚的反应。3-甲基吲哚和3-（2-溴乙基）-吲哚均可与该试剂快速反应，醇解或氨解后获得多取代的吲哚衍生物。同时开展的各种磺酰叠氮与环丙醇的开环偶联反应研究则为制备β-氨基取代酮提供了一种方法。前期合成脒时，我们多次分离得到磺酰三氮唑这一副产物，这是磺酰烯亚胺产生的前体在反应过程中质子化而来。鉴于磺酰三氮唑本身也是非常有用的有机合成中间体，我们设计并合成了各种各样的磺酰三氮唑，研究了铑催化下生成卡宾的反应情况，由此发展了合成吲哚醛、吖啶酮及1,4-噻嗪的方法。整个项目拓展了磺酰烯亚胺及烯酮的应用，丰富了与之密切相关的叠氮及三氮唑的化学反应，为合成复杂结构及官能团化氮杂环提供了新的方法。