基于CDDO关键药效团设计ROS靶向活化型前药及其在急性肺损伤治疗应用探索

Acute lung injury is a medical condition occurring in critically ill patients characterized by widespread inflammation in the lungs, which is lack of effective drugs. CDDO-Me, a synthetic analog of pentacyclic triterpene, is a potent anti-inflammatory drug with key pharmacophore of α-cyano-α,β-unsaturated ketone. However, this pharmacophore is lack of selectivity, limiting the further clinical development. In this project, we plan to develop targeting prodrug of CDDO-Me on the key pharmacophore, which can release the drug under the high ROS level. The 1,4-additive releasing and trapping technique will be developed to design the prodrugs and the aryl borate ester will be used to response to the ROS. We will further carry out the SAR study to balance the stability and the releasing characters of the prodrug. This study not only can result in new effective medicines for the treatment of ALI, but also provide a new strategy for developing prodrugs of α-cyano-α,β-unsaturated ketone.

急性肺损伤是一种严重的急性肺部炎症综合症，临床缺乏治疗药物。而五环三萜衍生物CDDO-Me含有关键药效团α-氰基-α,β-不饱和酮，具有强效抗炎活性。但是该关键药效团选择性不足，限制了其进一步临床开发。本项目针对急性肺损伤病理过程中高表达的ROS的特点，从关键药效团α-氰基-α,β-不饱和酮的靶向ROS前药修饰入手，发现活性和安全性兼顾的新型衍生物。我们采用1,4-加成物捕捉和释放技术，实现对强迈克尔受体α-氰基-α,β-不饱和酮的前药修饰；使用活性氧选择性响应的芳基硼酸酯基团，实现病理微环境的选择性活化；通过前药部分的构效关系研究，实现前药稳定性和选择性释放的有效平衡。通过该研究一方面可为急性肺损伤提供活性和安全性兼顾的药物；另一方面也为针对强迈克尔受体的前药研究提供了新策略。

急性肺损伤（Acute lung injury，ALI）是一种严重的急性肺部炎症综合症，由于其发病机制复杂、病情重、发病快，治疗多以缓解症状为主。CDDO及其衍生物具有很强的抗炎、抗氧化活性，在动物水平对多种肺部疾病均显示了治疗作用。本项目针对急性肺损伤病理过程中高表达的ROS的特点设计、合成硼酸频哪醇酯保护的CDDO-Me前药I系列化合物（I1-I3）。体外抗炎活性测试结果显示，在抑制LPS诱导RAW 264.7巨噬细胞释放NO的细胞实验中，该类化合物与CDDO-Me相当的活性，表明该类化合物显示了较好的抗炎活性。在安全性方面，采用MTT法分别评价了对巨噬细胞的增殖抑制作用，结果显示该类化合物对RAW 264.7巨噬细胞增殖抑制作用显著低于CDDO-Me，提示具有更低的毒性。本项目还改进了重要活性化合物CDDO内酯（10）的合成工艺研究，将原有路线11步缩短为4步，生产成本大幅降低，具有较好的应用价值。体内抗ALI活性研究表明，10能够改善ALI导致的组织水肿和肺泡壁通透性增加，减轻炎症细胞在肺部的浸润，显著降低炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的水平，对LPS诱导的ALI具有显著的治疗作用。为了进一步拓展α-氰基-α炎症,β-不饱和酮药效团的前药设计策略的应用，本项目还设计、合成了两类结肠靶向释放的CDDO-Me前药，利用结肠部位的菌群分泌的酶如偶氮还原酶和半乳糖苷酶，引入特异性的酶底物片段，实现在结肠部位的选择性释放。.通过本项目的实施，一方面为急性肺损伤治疗提供活性和安全性兼顾的活性分子；另一方面也为具有α-氰基-α,β-不饱和酮药效的前药设计研究提供新的思路。在本项目资助下，共发表科研论文4篇，其中SCI论文3篇，中文核心一篇；申请发明专利4项。