非编码RNA介导的全局isoform网络构建及遗传效应驱动的肿瘤预后通路区域和标志物识别研究

The tumor prognosis is closely related with abnormal of biological pathways, and ncRNAs are involved in the abnormal pathway crosstalk through regulatory mechanism. Moreover, isoform level expression increases the research accuracy. This project plans to develop more effectively methods for identifying tumor prognostic pathway regions and signatures based on isoform level, applicability software and analysis platform through integrating genetic effect as well as pathway internal structure and ncRNA-mediated pathway crosstalk. First, we will identify tumor prognostic regulations between ncRNAs and isoforms based on sequence and expression information. Then, we reconstruct pathway into network model with isoform as node, and construct a ncRNA-mediated global isoform network by integrating the prognosis related ncRNA-isoform relationships. This global network can reflect the relationships in and between pathways. Finally, we will consider the driver roles of genetic effect, and calculate the influence extent of isoform and ncRNA nodes which is affected from the internal effect of pathway and pathway crosstalk. A strategy integrating the influence extent and expression relevance will be developed, and applied to identify the prognostic pathway regions and ncRNA signatures. This project is of great significance in clarifying the inherent correlation mechanism between malignant tumor prognosis and biological pathways, and identifying prognostic signatures.

肿瘤预后与生物学通路的异常密切相关，同时，ncRNA通过协同调控介导了异常通路之间的crosstalk。此外，isoform水平表达增加了研究的精确性。本项目通过整合遗传效应以及通路内部结构与ncRNA介导的通路之间的交互作用，提出更有效的基于isoform水平识别肿瘤预后通路区域及标志物的研究方法，并开发应用性软件及分析平台。我们首先结合序列和表达水平识别肿瘤预后相关的ncRNA-isoform调控关系。其次，将通路重构成以isoform为节点的网络模型，整合预后相关ncRNA-isoform关系构建ncRNA介导的全局isoform网络来反应通路内部与通路之间的复杂关系。最后，考虑遗传效应的预后驱动作用，计算网络中isoform及ncRNA节点受预后信号经通路内部与通路间交互作用的影响程度，开发整合节点影响程度和表达预后相关性的测度，并应用于识别预后通路区域及ncRNA标志物的研究中。

肿瘤的发生发展是一个多因素参与的复杂过程，其中，生物学通路异常决定着肿瘤的许多临床表现包括患者的预后状态。通路复杂的拓扑结构给相关研究带来了挑战性，此外，非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）等调控分子通过对基因的调控参与生物学通路的异常。本课题通过整合通路内部结构和ncRNA介导的通路间crosstalk，提出更有效地识别肿瘤预后相关通路的研究方法，并整合多组学数据资源识别新型预后标志物用于临床分析。在研究中，我们首先通过重构通路数据、利用蛋白质互作数据以及ncRNA对基因多层面调控影响构建的全局网络来反应通路内部和通路之间的关系；其次，利用改进的随机游走算法整合全局网络的拓扑性质与恶性肿瘤的预后因素来计算基因受通路内部作用与通路间ncRNA介导的crosstalk影响程度；最后，通过整合通路中预后基因的拓扑关系，数目以及受全局影响程度，综合性识别肿瘤预后相关的通路区域以及预后标志物。通过将该方法应用于多套癌症数据集（卵巢癌，胰腺癌等），结果显示该方法识别出的预后标志物能够在多套独立验证集里表现出稳定的预测效能。在研究过程中，我们进一步发现ncRNA的调控能够显著影响生物学通路区域的活性水平。因此，我们分别整合miRNA和lncRNA的调控作用，开发了新的计算策略综合性评估通路区域活性状态，并基于该活性状态识别恶性肿瘤相关的子通路标志物。同时，我们考虑了多数据集之间的异质性问题，在标志物识别方法中加入随机扰动等策略，用于发现鲁棒的预后标志物。本课题对阐明恶性肿瘤预后机制与生物学通路区域失调的内在关联机制具有重要意义，同时识别出多种类型肿瘤的预后标志物用于临床指导研究。本项目前已发表论文8篇(SCI收录8篇)，开发生物学通路区域相关数据库平台2个。