Omega-3不饱和脂肪酸：抑制COX炎症反应，乳腺雌激素的生成，及降低乳腺癌的风险

COX2是炎症反应中的重要一环，也是肿瘤预防和干预的重要靶点。COX2通过代谢n-6不饱和脂肪酸（PUFA）产生前列腺素E2（PGE2）激活相关的炎症反应。对于乳腺癌，研究证明COX2与芳香化酶活性有一定关系；乳腺组织中n-6/n-3 PUFA的比例与乳腺癌的风险成反比。我们推测n-3 PUFA可能通过影响乳腺组织中芳香化酶对PUFA的代谢途径而抑制PGE2的生成，并导致乳腺组织内与雌激素相关的生物活性受抑。本课题拟用特殊的转基因动物模型来研究：1.是否可以通过补充n-3 PUFAs的方法来降低乳腺组织内与COX2有关的炎症反应、减少雌激素的含量，以及是否可以进而降低乳腺癌的风险。2.探讨n-3/n-6 PUFA比例的变化对良性乳腺增生和乳腺癌发生的影响。同时，我们拟在临床实践中对乳腺癌高危女性进行n-3 PUFA干预，研究相关临床标志物的变化情况。

我们的初步研究证明小鼠乳腺组织内n-3/n-6组成比例的升高可以抑制芳香化酶的活性。我们推测通过增加乳腺组织中n-3 PUFA的相对含量，可以抑制由芳香化酶诱导的乳腺组织中生成雌激素的水平。增加n-3/n-6的比例可抑制小鼠乳腺增生。我们同时也重点关注了雌激素代谢组学与乳腺癌风险的研究。性激素在其合成代谢过程中的每一环节都与不同疾病的发生相关，如目前已被明确证实的内源性雌激素与乳腺癌的相关性。雌激素在卵巢和性腺中产生，经细胞色素P450的作用，可在第2,4,16位点被羟基化，形成的代谢产物中，有的具有很强的活性，可以诱导细胞异常分化及乳腺细胞增殖。不仅如此，有的雌激素代谢产物可破坏DNA，具有基因毒性。国内常规性激素检测只局限于性激素本身，而没有考虑性激素代谢产物的生物活性。我们开发的全方位性激素检测（CSHT)包括性激素及其代谢产物等多达46个指标，可明确机体内性激素代谢途径，从而掌握机体内性激素活性状况，最终预测性激素相关疾病的发病风险。我们的初步研究发现乳腺癌患者的尿液中4-羟基代谢雌激素的水平是 正常女性的3.5倍；4-羟基代谢雌激素具有基因毒性，可以诱发正常乳腺细胞转化成具有癌细胞的Transformed 形态。