LRRK2激酶抑制剂的设计合成和生物活性研究

The leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) protein has been genetically and functionally linked to Parkinson’ s disease (PD), the Gray group and Genentech published several disclosures highlighting series of LRRK2 inhibitors in the past decade, due to the DMPK and toxicity problem, more understanding will be required before LRRK2 inhibitors can be performed to assess the clinical research and all current inhibitors are type I inhibitor. Combining the computer aided drug design and rational drug design, this project designed and synthesized a novel compound YW-352, belongs to type II inhibitor. This compound exhibited good activity against wildtype LRRK2 kinase activity with IC50 70 nM, G2019S mutant for IC50 = 60 nM, and it demonstrated a good selectivity against the GSK-3and ABL (IC50 > 10 μ M). We will study the structure-activity relationship of this molecular, these compounds will be important tools for understanding the biology of LRRK2 and for evaluating the potential of LRRK2 inhibitors as disease-modifying PD therapies.

LRRK2是抗帕金森病药物研发的潜在新兴靶点，尽管Gray组和Genentech等大型制药企业相继报导了几类小分子LRRK2激酶抑制剂，但由于毒理和药代动力学参数等问题，均未能进入到临床研究，并且这些抑制剂均为I型抑制剂。本项目利用计算机辅助药物设计和经典的合理药物设计等手段，成功设计并合成了LRRK2激酶抑制剂YW-352，该分子的结构全新，显示为II型抑制剂，该化合物在激酶实验中表现出抑制野生型LRRK2的IC50值为70 nmol，抑制G2019S突变型的IC50为60 nmol，此化合物活性和选择性均值得进一步研发。我们将对该类LRRK2激酶抑制剂进行较为系统的构效关系研究。该项研究将为进一步研究LRRK2激酶的功能及其作为药物开发靶点的有效性等提供新的探针工具，并有可能为LRRK2激酶抑制剂作为新型抗帕金森病等神经退行性疾病药物的开发提供有效的新一代先导化合物。

随着人口老龄化，神经退行性疾病类的新药研发成为新的热点，激酶被认为是治疗神经退行性疾病的重要靶点，LRRK2是抗帕金森病药物研发的潜在新兴靶点。本项目以化合物YW-352为先导，利用计算机辅助药物设计和经典的合理药物设计等手段，设计和合成了一类全新结构LRRK2激酶抑制剂，通过激酶实验，以及热力学位移激酶测试进行活性测试，对其进行构效关系研究。对活性较好的化合物，进行激酶选择性和毒性测试。最终得到2个LRRK2激酶抑制活性更高的候选化合物和1个对RIP1激酶有很好的抑制作用的化合物，并发展了一种合成方法学以构建更多样性的化合物库。该项研究将为进一步研究LRRK2激酶的功能及其作为药物开发靶点的有效性等提供新的探针工具，并有可能为LRRK2激酶抑制剂作为新型抗帕金森病等神经退行性疾病药物的开发提供有效的新一代先导化合物。