川芎嗪和大豆苷元抑制脑血管内淀粉样肽聚集、沉淀的机理研究及协同作用

Alzheimer's disease (AD) and Vascular dementia (VaD) are the major diseases which effect human's health and life quality in aged population. The inhibition of aggregation and fibril formation of the beta-amyloid (Aβ has become a key target for the development of new drugs for prevention and treatment of AD and VaD). Long-term clinical use has shown that traditional Chinese drug Kudzu and Rhizoma Chuanxiong are benefit to AD. Our primary study has found that tetramethylpyrazine and daidzein can inhibit the aggregation and fibril formation of Aβ42. The potential pharmacological mechanism and synergistic effect between tetramethylpyrazine and daidzein will be investigated. In addition, the effects of tetramethylpyrazine and daidzeinon of Aβ plaques will be tested in an APP/PS-1 transgenic mouse model of AD. This study will provide an important experimental basis for the development of new drugs for prevention and treatment of AD.

老年痴呆症已成为威胁人类晚年健康和生活质量的重要疾病之一。通过抑制Aβ42聚集和沉淀来预防和治疗老年痴呆症是目前新药研究的重要靶点之一。研究证明，抑制脑血管内的Aβ42聚集和沉淀不仅可以预防和治疗血管性痴呆，对阿尔茨海默病也有效果。长期的临床用药经验及研究证实传统中药川芎、葛根对AD具有一定疗效, 然而其具体作用机制却并不清楚。我们前期研究发现川芎的主要成分川芎嗪和葛根的主要成分大豆苷元不但能抑制Aβ42聚集及沉淀,而且具有显著的协同作用。本研究拟探讨川芎嗪和大豆苷元的作用机理和协同作用。并尝试在AD动物模型上初步研究它们对AD动物模型的认知功能、学习记忆功能、APP和Aβ表达、超微结构、脑血管的影响，为这些有效化学成分开发、预防和治疗AD的新药提供重要的实验依据。

阿尔茨海默病已成为威胁人类晚年健康和生活质量的重要疾病之一。通过抑制Aβ 42聚集和沉淀来预防和治疗老年痴呆症是目前新药研究的重要靶点之一。研究证明，抑制脑血管内的Aβ 42聚集和沉淀不仅可以预防和治疗血管性痴呆，对阿尔茨海默病也有效果。长期的临床用药经验及研究证实传统中成药脑得生（主要成分为三七、红花、川芎、葛根、山楂；有效成份：川芎嗪、三七皂甙、阿魏酸、葛根素等）具有活血化淤醒脑之功效，且对AD具有一定疗效,。然而其具体作用机制却并不清楚。本研究拟探讨脑得生、川芎嗪和大豆苷元的作用机理。并尝试在AD动物模型上初步研究它们对AD动物模型的认知功能、学习记忆功能、APP和Aβ表达、超微结构、脑血管的影响，为这些有效化学成分开发、预防和治疗AD的新药提供重要的实验依据。. 我们研究了传统中成药脑得生的主要配伍对Aβ42聚集的抑制情况，提取了脑得生的主要配伍的重要有效部位。研究结果显示，所有有效部位对于Aβ42均具有显著的抑制作用，其中有效部位F、G作用非常显著。TEM实验也进一步证实此结论。银染丙烯酰胺实验证实各部分主要是通过与未折叠的Aβ 42单体结合，从而产生抑制效果的。CD的研究结果显示所有有效部位对肽单体或其低聚物的聚集具有一定的影响，其中有效部位F、G对Aβ 42的结构影响非常显著。TEM的研究结果直观的展现了有效部位对Aβ 42聚集的影响。除此之外。还研究了有效部位对胆碱酯酶（乙酰胆碱酶和丁酰胆碱酶）的抑制情况。结果显示，脑得生对胆碱酯酶（乙酰胆碱酶和丁酰胆碱酶）也具有很好的抑制效果。这个研究为进一步研究脑得生在阿尔茨海默病等其他方面打下了基础。另外，课题组还采用全细胞膜片器实验，在人胚肾细胞膜上外源性表达小电导钙激活钾通道SKCa2和SKCa3，发现川芎嗪在10个纳摩尔就可以显著增大两类钙激活钾通道电流。研究表明川芎嗪是一种高效的小电导钙激活钾通道开放剂。该结果从分子水平解释了川芎嗪能够扩张脑动脉血管，改善脑组织血夜供应，从而改善老年痴呆患者临床症状的药理效应。