利用基因敲除模型研究未知功能基因BAT2在生殖中作用

BAT2（HLA-B-associated transcript 2）是上世纪90年既已克隆出的一个富含脯氨酸的大分子蛋白，基因组上位于组织相容性基因簇classⅠ和classⅡ之间，不属于任何已知家族, 但其功能至今仍未见研究报道。近两年在植物中发现它可能与表观遗传有关，其突变体生长发育迟缓。申请人研究发现BAT2在小鼠植入前胚胎高水平表达，故利用基因打靶技术制备了条件性敲除小鼠，并初步观察发现BAT2敲除纯合小鼠大部分胚胎期致死，存活的纯合子发育迟缓，并且雄性不育和雌性生育力显著降低。本项目拟以BAT2的基因敲除小鼠为模型，利用在卵和精子发生中特异表达CRE的转基因小鼠（zp3-Cre 和prm1-Cre）以及可诱导表达CRE小鼠，通过基因芯片和2D凝胶电泳等技术深入研究BAT2在配子发生和早期胚胎发育中的功能及其机理。通过本项目的实施有望率先阐明BAT2在哺乳动物生殖中的生理功能。

1990年在人主要组织相容性基因簇classⅠ和classⅡ之间发现一个富含脯氨酸（proline-rich）约229kDs的大分子蛋白BAT2（HLA-B-associated transcript 2），该基因不属于任何已知的蛋白家族。我们发现它在小鼠生殖系统均有高水平表达，因此我们制备该基因的条件性敲除小鼠，发现BAT2敲除的纯合体小鼠大部分胚胎期致死。睾丸特异敲除造成雄性不育，精子发生阻滞在圆形精细胞期，看不到长形及成熟精子，可能通过降低糖酵解途径中睾丸特异的PGK2, GAPDHS, Aldoart2表达发挥作用，或者通过降低Rec8的表达造成精子减数分裂异常，进而发生精细胞凋亡。BAT2敲除的雌性生育能力严重降低，卵成熟和子宫功能出现一定的缺陷所致。