狼疮致病靶分子OAS1新功能的研究：通过pre-miR-105对自身抗体唾液酸化调节机制

Interferon pathway is an important pathway of the pathogenesis of SLE. By protein - nucleic acid interactions, we found 2'-5'-oligoadenylate synthetase1(OAS1) interacted with pre-miR-105 in SLE, and its target directly to molecular ST8SIA3 which can regulate the glycoprotein. Pre-miR-105 and OAS1 in vitro can be control ST8SIA3 mRNA expression, which may be the pathogenically enhanced secretion autoantibodies in patients with SLE. In this study, we want to confirm that miR-105 targeted by OAS1 ST8SIA3 B cell function and differentiation, antibody synthesis, the glycosylation and the pathogenicity changes in autoantibodies by experiments via in vitro and in vivo, and also clarify the possibility of OAS1 interacting with the pre-miR-105 and changing the function of autoantibodies, which suggest the new immune-regulatory mechanism for OAS1.

干扰素通路是SLE发病的重要通路，我们通过蛋白－核酸相互作用，捕获了在SLE中低表达但与干扰素诱导蛋白2'-5'寡腺苷酸酶（OAS1）相互作用的pre-miR-105，其靶点预测直接指向调控蛋白质糖基化相关的分子ST8SIA3，pre-miR-105和 OAS1在体外可以调节ST8SIA3，可能是SLE患者分泌自身抗体的致病性增强的原因。本研究通过体外和体内实验证实miR-105通过OAS1靶向ST8SIA3，对B细胞的功能和分化、抗体合成中糖基化的影响和自身抗体致病性的变化，阐明OAS1可能通过与pre-miR-105相互作用而影响自身抗体的功能机理，进一步解释OAS1的全新免疫学调节机制。

目的背景：.干扰素通路是系统性红斑狼疮(SLE)发病的重要通路，我们通过蛋白－核酸相互作用，捕获了在SLE中低表达但与干扰素诱导蛋白2'-5'寡腺苷酸酶（OAS1）相互作用的pre-miR-105，可能与SLE患者致病相关。本研究的目的是探索pre-miR-105在系统性红斑狼疮中的作用及机制。.研究内容：.1、用新建立的ELISA方法检测SLE患者、狼疮脑病患者(NPSLE)、类风湿关节炎患者（RA）、幼年型关节炎患者（JIA）与正常人（HC）患者中血清IgG抗体糖基化水平；.2、检测SLE与正常人外周血PBMC中唾液酸转移酶(ST8SIA1-6)的mRNA水平，并用芯片检测SLE与正常人外周血血浆中miRNA表达水平；.3、使用pre-miR-105敲除小鼠制作狼疮肺出血模型；.4、检测SLE患者肾脏组织中miR-105的表达，对病人进行SLEDAI评分。.重要结果与关键数据：.1、RA和JIA患者血清中SAIgG表达水平与正常人没有差异，SLE患者血清中SAIgG显著降低，而NPSLE患者血清中SAIgG表达水平最低；.2、SLE 患者PBMC中ST8SIA4、ST8SIA6的表达升高，血浆中靶向调节ST8SIA4 mRNA3` UTR和ST8SIA6 mRNA 3` UTR 一系列miRNA表达水平发生改变;.3、狼疮肺出血模型中，pre-miR-105小鼠的存活率降低；.4、SLE患者肾脏组织中miR-105表达水平与SLEDAI评分负相关。.科学意义：.1、本研究建立了新的ELISA检测方法检测血清中SAIgG水平，发现SLE患者中SAIgG显著低于正常人、RA和JIA患者，尤其在NPSLE中水平更低，SAIgG可能是SLE临床诊断及预后的一个新的生物标志物；.2、研究发现pre-miR-105在狼疮发病机制中提供保护作用，其依据为pre-miR-105敲除后的小鼠死亡率更高、Pre-miR-105敲除小鼠BMDM中IFNa表达升高、SLEDAI评分高的SLE患者肾脏组织中miR-105表达水平低；miR-105可以作为SLE预后的一个生物标志物，我们的研究结果为pre-miR-105用于狼疮治疗提供了一定的理论依据。